Skuteczność i bezpieczeństwo komórek T CD19 CAR-γδ w leczeniu nawrotowej/opornej autoimmunologicznej nefropatii

Kryteria włączenia:

• Wspólne kryteria włączenia:

  1. Wiek ≥18 lat i ≤65 lat;
  2. Zgoda na udział w badaniu i podpisanie formularza świadomej zgody;

  3. Główne funkcje narządów muszą spełniać następujące kryteria (dopuszczalne są wyjątki dla nieprawidłowości związanych z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi):

     1. Funkcja wątroby: poziom ALT, AST lub ALP ≤3 × ULN (górna granica normy), bilirubina ≤2 × ULN;
     2. Funkcja nerek: eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²;
     3. Funkcja płuc: saturacja krwi tlenem (bez wdychania tlenu) ≥92%;
     4. Funkcja serca: stabilna hemodynamicznie, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥55%;
     5. Funkcja krwi obwodowej: liczba neutrofilów ≥1×10^9/l, hemoglobina ≥60 g/l, płytki krwi ≥30×10^9/l;
  4. Uczestnicy zdolni do rozrodu (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą zgodzić się na stosowanie medycznie akceptowalnych, skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas trwania badania oraz przez co najmniej 1 rok po infuzji komórek CAR-T.

• Pierwotne kłębuszkowe zapalenie nerek z błonami (PMN):

  1. Rozpoznanie pierwotnego kłębuszkowego zapalenia nerek z błonami (PMN) na podstawie biopsji nerki w ciągu 18 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  2. Spełnienie aktualnych kryteriów klinicznych dla opornego PMN: po 6 miesiącach ogólnoustrojowego leczenia schematami immunosupresyjnymi zalecanymi przez wytyczne KDIGO (w tym steroidy, cyklofosfamid, inhibitory kalcyneuryny, przeciwciała monoklonalne anty-CD20 itp.), utrzymujący się 24-godzinny białkomocz ≥3,5 g i niezmniejszony do mniej niż 50% poziomu wyjściowego;
  3. PMN z nawrotem: po osiągnięciu całkowitej lub częściowej remisji za pomocą powyższych schematów immunosupresyjnych, 24-godzinny białkomocz ponownie wzrósł do ≥3,5 g.

• Nefropatia toczniowa (LN):

  1. Rozpoznanie tocznia rumieniowatego układowego (SLE) przed badaniem przesiewowym, zgodnie z kryteriami klasyfikacyjnymi EULAR/ACR z 2019 roku dla tocznia rumieniowatego układowego;
  2. Rozpoznanie nefropatii toczniowej (LN) na podstawie biopsji nerki w ciągu 18 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z klasyfikacją patologiczną zgodną z klasą III/IV nefropatii toczniowej ISN/RPS (z klasą V lub bez);
  3. Wynik SLEDAI-2000 ≥6 podczas badania przesiewowego z co najmniej 1 stopniem A lub co najmniej 2 stopniami B w indeksie BILAG 2004; lub wynik SLEDAI-2000 ≥8 podczas badania przesiewowego;
  4. Spełnienie aktualnych kryteriów klinicznych dla opornej LN: po standaryzowanej pełnej dawce i pełnym cyklu leczenia wysokimi dawkami glikokortykosteroidów plus hydroksychlorochiną w połączeniu z co najmniej 2 lekami immunosupresyjnymi o różnych mechanizmach (cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, inhibitory kalcyneuryny itp.), lub 1 lekiem immunosupresyjnym plus 1 lekiem biologicznym (belimumab, przeciwciało monoklonalne anty-CD20, telitacicept itp.), spełnienie jednego z poniższych: ① Po 3 miesiącach standaryzowanego leczenia, 24-godzinny białkomocz ≥1,5 g i niezmniejszony do mniej niż 50% poziomu wyjściowego; ② Po 6 miesiącach standaryzowanego leczenia, prednizon (lub odpowiednik) nie może zostać zmniejszony do 5 mg/dobę;
  5. LN z nawrotem: po osiągnięciu całkowitej lub częściowej remisji za pomocą terapii indukującej remisję, aktywność choroby ponownie wzrosła podczas terapii podtrzymującej, wymagająca ponownego dostosowania schematu leczenia (w tym zwiększenia dawki glikokortykosteroidów lub ponownego rozpoczęcia terapii indukującej remisję).

• Nefropatia IgA:

  1. Rozpoznanie nefropatii IgA na podstawie biopsji nerki w ciągu 18 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  2. Spełnienie aktualnych kryteriów klinicznych dla opornej nefropatii IgA: na podstawie standaryzowanego leczenia ACEI/ARB, po 6 miesiącach ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej zalecanej przez wytyczne KDIGO (steroidy, leki immunosupresyjne, leki biologiczne), 24-godzinny białkomocz ≥0,5 g i niezmniejszony do mniej niż 50% poziomu wyjściowego, lub eGFR zmniejszone o ponad 50% w ciągu 3 miesięcy;
  3. Dwa kolejne pomiary 24-godzinnego białkomoczu >0,5 g w odstępie ≥2 tygodni po osiągnięciu remisji klinicznej za pomocą powyższej terapii immunosupresyjnej.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnicy z zagrażającymi życiu stanami (np. katastroficzny zespół antyfosfolipidowy, ostra ciężka niewydolność nerek) ocenionymi przez badacza jako nieodpowiedni do włączenia do tego badania;
2. Wywiad nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym;
3. Wywiad nowotworów złośliwych innych niż chłoniak z komórek B, z wyjątkiem następujących: nowotworów potwierdzonych jako wyleczone lub w remisji przez ≥5 lat, radykalnie wyciętego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry oraz raka in situ w dowolnym miejscu;
4. Duże zabiegi chirurgiczne (w tym chirurgia stawów) w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowane zabiegi chirurgiczne w ciągu 24 tygodni po włączeniu;
5. Powikłania nakładającej się mieszanej choroby tkanki łącznej lub innych chorób wpływających na ocenę aktywności choroby;
6. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, zdefiniowane jako: uczestnicy pozytywni na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z ilościowym oznaczeniem wysokoczułego DNA HBV we krwi obwodowej powyżej dolnej granicy wykrywalności; uczestnicy z ilościowym oznaczeniem wysokoczułego DNA HBV we krwi obwodowej poniżej dolnej granicy wykrywalności mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy badacz zapewni odpowiednią profilaktyczną terapię przeciwwirusową; osoby pozytywne na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z pozytywnym ilościowym oznaczeniem wysokoczułego RNA HCV we krwi obwodowej;
7. Współzakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV), ludzkim wirusem białaczki komórek T (HTLV), krętkiem bladym, wirusem cytomegalii (CMV) lub powikłanie selektywnym niedoborem IgA;
8. Nieopanowana aktywna infekcja (np. aktywna gruźlica płuc itp., z wyłączeniem prostej infekcji dróg moczowych i bakteryjnego zapalenia gardła); dopuszczalne jest profilaktyczne podawanie antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych;
9. Objawy kliniczne zakażenia wirusem opryszczki lub ospy wietrznej-półpaśca (zwłaszcza ospa wietrzna, półpasiec) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym;
10. Wywiad poważnych chorób sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym niewydolność serca w klasie III lub IV według NYHA, zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie, niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu przedsionków, jakiekolwiek zaburzenia rytmu komorowego lub inne klinicznie istotne choroby serca;
11. Wywiad objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
12. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego spowodowane chorobami autoimmunologicznymi lub nieautoimmunologicznymi (w tym padaczka, zaburzenia psychiczne, organiczny zespół mózgowy, udar mózgu, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego);
13. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
14. Nadwrażliwość na jakikolwiek składnik produktu komórek CAR-γδ T (w tym fludarabinę, cyklofosfamid, tocilizumab);
15. Podanie żywych szczepionek w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii kondycjonującej;
16. Udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
17. Jakiekolwiek inne warunki uznane przez badacza za uniemożliwiające uczestnikowi włączenie do tego badania klinicznego.