Effektivitet og sikkerhed af CD19 CAR-γδ T-celler i behandlingen af recidiveret/refraktær autoimmun nefropati

Inklusionskriterier:

• Almindelige inklusionskriterier:

  1. Alder ≥18 år og ≤65 år;
  2. Vil deltage i dette studie og underskrive informeret samtykkeerklæring;

  3. Hovedorganfunktion skal opfylde følgende kriterier (undtagelser er tilladt for abnormiteter forbundet med aktive autoimmunsygdomme):

     1. Leverfunktion: ALT, AST eller ALP-niveau ≤3 × ULN (øvre normalgrænse), bilirubin ≤2 × ULN;
     2. Nyrefunktion: eGFR ≥30 mL/min/1,73m²;
     3. Lungefunktion: iltmætning i blodet (uden iltindånding) ≥92%;
     4. Hjertefunktion: hemodynamisk stabil, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%;
     5. Perifer blodfunktion: neutrofilantal ≥1×10⁹/L, hæmoglobin ≥60 g/L, trombocytter ≥30×10⁹/L;
  4. Forsøgspersoner med barnepotentiale (inklusive mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk acceptable, effektive præventionsmetoder under forsøgsperioden og i mindst 1 år efter CAR-T-celleinfusion.

• Primær membranøs nefropati:

  1. Diagnosticeret med primær membranøs nefropati (PMN) ved nyrebiopsi inden for 18 måneder før screening;
  2. Opfylder de aktuelle kliniske kriterier for refraktær PMN: efter 6 måneders systemisk behandling med immunsuppressive behandlingsregimer anbefalet af KDIGO-retningslinjerne (inklusive steroider, cyclophosphamid, calcineurinhæmmere, anti-CD20 monoklonale antistoffer osv.), vedvarende 24-timers urinprotein ≥3,5g og ikke reduceret til mindre end 50% af baseline-niveauet;
  3. Recidiveret PMN: efter at have opnået komplet eller partiel remission med ovenstående immunsuppressive behandlingsregimer, er 24-timers urinprotein steget igen til ≥3,5g.

• Lupus nefritis:

  1. Diagnosticeret med systemisk lupus erythematosus (SLE) før screening, i overensstemmelse med EULAR/ACR 2019-klassifikationskriterierne for systemisk lupus erythematosus;
  2. Diagnosticeret med lupus nefritis (LN) ved nyrebiopsi inden for 18 måneder før screening, med patologisk klassifikation i overensstemmelse med ISN/RPS lupus nefritis klasse III/IV (med eller uden klasse V);
  3. SLEDAI-2000 score ≥6 ved screening med mindst 1 A-grad eller mindst 2 B-grader i BILAG 2004-indekset; eller SLEDAI-2000 score ≥8 ved screening;
  4. Opfylder de aktuelle kliniske kriterier for refraktær LN: efter standardiseret fuld dosis og fuldt forløb af høj-dosis glukokortikoid plus hydroxychloroquin-terapi kombineret med mindst 2 immunsuppressive midler med forskellige mekanismer (cyclophosphamid, mycophenolat mofetil, calcineurinhæmmere osv.), eller 1 immunsuppressivt middel plus 1 biologisk middel (belimumab, anti-CD20 monoklonalt antistof, telitacicept osv.), opfylder et af følgende: ① Efter 3 måneders standardiseret behandling, 24-timers urinprotein ≥1,5g og ikke reduceret til mindre end 50% af baseline; ② Efter 6 måneders standardiseret behandling, kan prednison (eller ækvivalent) ikke nedsættes til 5 mg/dag;
  5. Recidiveret LN: efter at have opnået komplet eller partiel remission med induktionsremissionsterapi, er sygdomsaktivitet steget igen under vedligeholdelsesterapi, hvilket kræver justering af behandlingsregimet (inklusive øgning af glukokortikoiddosis eller genoptagelse af induktionsremissionsterapi).

• IgA nefropati:

  1. Diagnosticeret med IgA nefropati ved nyrebiopsi inden for 18 måneder før screening;
  2. Opfylder de aktuelle kliniske kriterier for refraktær IgA nefropati: på baggrund af standardiseret ACEI/ARB-behandling, efter 6 måneders systemisk immunsuppressiv terapi anbefalet af KDIGO-retningslinjerne (steroider, immunsuppressiva, biologiske midler), 24-timers urinprotein ≥0,5g og ikke reduceret til mindre end 50% af baseline, eller eGFR faldt med mere end 50% inden for 3 måneder;
  3. To på hinanden følgende 24-timers urinproteinmålinger >0,5g med et interval på ≥2 uger efter at have opnået klinisk remission med ovenstående immunsuppressive terapi.

Eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med livstruende tilstande (f.eks. katastrofal antiphospholipid syndrom, akut svær nyresvigt) vurderet af undersøgeren som uegnede til inddrage i dette studie;
2. Historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for 24 uger før screening;
3. Historie med ondartede svulster bortset fra B-celle lymfom, med undtagelse af følgende: maligniteter bekræftet helbredt eller i remission i ≥5 år, radikalt fjernet basalcellecarcinom eller planocellulært carcinom i huden, og carcinoma in situ på ethvert sted;
4. Større kirurgi (inklusive ledkirurgi) inden for 24 uger før screening, eller planlagt kirurgi inden for 24 uger efter inddrage;
5. Kompliceret med overlappende blandet bindevævssygdom, eller andre sygdomme der påvirker vurderingen af sygdomsaktivitet;
6. Aktiv hepatitis B eller hepatitis C virusinfektion, defineret som: forsøgspersoner positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med perifert blod højfølsom HBV DNA-kvantificering over detektionsgrænsen; forsøgspersoner med perifert blod højfølsom HBV DNA-kvantificering under detektionsgrænsen kan kun inddrages hvis undersøgeren giver passende profylaktisk antiviral terapi; personer positive for hepatitis C virus (HCV) antistof med positiv perifert blod højfølsom HCV RNA-kvantificering;
7. Samtidig infektion med humant immundefektvirus (HIV), humant T-celle leukæmivirus (HTLV), Treponema pallidum, cytomegalovirus (CMV), eller kompliceret med selektiv IgA-mangel;
8. Ukontrolleret aktiv infektion (f.eks. aktiv lungtuberkulose osv., undtagen simpel urinvejsinfektion og bakteriell faryngitis); profylaktisk administration af antibiotika, antivirale eller antimykotiske midler er tilladt;
9. Kliniske tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfektion (især varicella, herpes zoster) inden for 12 uger før screening;
10. Historie med større kardiovaskulære sygdomme inden for 6 måneder før screening, inklusive NYHA klasse III eller IV hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt, angioplasti eller stentning, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller symptomatisk atrieflimren, enhver ventrikulær arytmi, eller andre klinisk signifikante hjertesygdomme;
11. Historie med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening;
12. Centralnervesystemsforstyrrelser forårsaget af autoimmune eller ikke-autoimmune sygdomme (inklusive epilepsi, psykiske lidelser, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulær ulykke, encephalitis, centralnervesystem vaskulitis);
13. Gravide eller ammende kvinder;
14. Overfølsomhed over for enhver komponent i CAR-γδ T-celleproduktet (inklusive fludarabin, cyclophosphamid, tocilizumab);
15. Administration af levende vacciner inden for 6 uger før start af konditioneringsbehandling;
16. Deltagelse i andre kliniske forsøg inden for 3 måneder før screening;
17. Enhver anden tilstand som undersøgeren vurderer gør forsøgspersonen uegnet til inddrage i dette kliniske forsøg.