Эффективность и безопасность CD19 CAR-γδ T-клеток при лечении рецидивирующей/рефрактерной аутоиммунной нефропатии

Критерии включения:

• Общие критерии включения:

  1. Возраст ≥18 лет и ≤65 лет;
  2. Согласие на участие в данном исследовании и подписание информированного согласия;

  3. Основные функции органов должны соответствовать следующим критериям (допускаются отклонения, связанные с активными аутоиммунными заболеваниями):

     1. Функция печени: уровень АЛТ, АСТ или ЩФ ≤3 × ВГН (верхняя граница нормы), билирубин ≤2 × ВГН;
     2. Функция почек: СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м²;
     3. Функция легких: насыщение крови кислородом (без ингаляции кислорода) ≥92%;
     4. Сердечная функция: гемодинамически стабильное состояние, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥55%;
     5. Функция периферической крови: количество нейтрофилов ≥1×10^9/л, гемоглобин ≥60 г/л, тромбоциты ≥30×10^9/л;
  4. Субъекты детородного потенциала (включая мужчин и женщин) должны согласиться на использование медицински приемлемых эффективных средств контрацепции в течение периода исследования и как минимум 1 года после инфузии CAR-T клеток.

• Первичный мембранозный нефрит:

  1. Диагноз первичного мембранозного нефрита (ПМН), подтвержденный биопсией почки в течение 18 месяцев до скрининга;
  2. Соответствие текущим клиническим критериям рефрактерного ПМН: после 6 месяцев системного лечения иммуносупрессивными схемами, рекомендованными руководствами KDIGO (включая стероиды, циклофосфамид, ингибиторы кальциневрина, анти-CD20 моноклональные антитела и др.), сохраняющаяся суточная протеинурия ≥3,5 г и не снизившаяся до менее 50% от исходного уровня;
  3. Рецидивирующий ПМН: после достижения полной или частичной ремиссии с помощью вышеуказанных иммуносупрессивных схем, повторное повышение суточной протеинурии до ≥3,5 г.

• Люпус-нефрит:

  1. Диагноз системной красной волчанки (СКВ) до скрининга, соответствующий классификационным критериям системной красной волчанки EULAR/ACR 2019 года;
  2. Диагноз люпус-нефрита (ЛН), подтвержденный биопсией почки в течение 18 месяцев до скрининга, с патологической классификацией, соответствующей классу III/IV люпус-нефрита по ISN/RPS (с классом V или без него);
  3. Оценка SLEDAI-2000 ≥6 при скрининге с как минимум 1 степенью A или как минимум 2 степенями B по индексу BILAG 2004; или оценка SLEDAI-2000 ≥8 при скрининге;
  4. Соответствие текущим клиническим критериям рефрактерного ЛН: после стандартизированной полной дозы и полного курса высокодозной глюкокортикоидной терапии в комбинации с гидроксихлорохином и как минимум 2 иммуносупрессивными препаратами разных механизмов действия (циклофосфамид, микофенолата мофетил, ингибиторы кальциневрина и др.), или 1 иммуносупрессивным препаратом плюс 1 биологическим агентом (белимумаб, анти-CD20 моноклональное антитело, телитацицепт и др.), соответствие одному из следующих: ① После 3 месяцев стандартизированного лечения суточная протеинурия ≥1,5 г и не снизилась до менее 50% от исходного уровня; ② После 6 месяцев стандартизированного лечения преднизолон (или эквивалент) не может быть снижен до 5 мг/сут;
  5. Рецидивирующий ЛН: после достижения полной или частичной ремиссии с помощью индукционной терапии ремиссии, повторное повышение активности заболевания во время поддерживающей терапии, требующее повторной корректировки схемы лечения (включая увеличение дозы глюкокортикоидов или повторное начало индукционной терапии ремиссии).

• Нефропатия IgA:

  1. Диагноз нефропатии IgA, подтвержденный биопсией почки в течение 18 месяцев до скрининга;
  2. Соответствие текущим клиническим критериям рефрактерной нефропатии IgA: на фоне стандартизированной терапии иАПФ/БРА, после 6 месяцев системной иммуносупрессивной терапии, рекомендованной руководствами KDIGO (стероиды, иммуносупрессанты, биологические препараты), суточная протеинурия ≥0,5 г и не снизилась до менее 50% от исходного уровня, или СКФ снизилась более чем на 50% в течение 3 месяцев;
  3. Два последовательных измерения суточной протеинурии >0,5 г с интервалом ≥2 недели после достижения клинической ремиссии с помощью вышеуказанной иммуносупрессивной терапии.

Критерии исключения:

1. Субъекты с угрожающими жизни состояниями (например, катастрофический антифосфолипидный синдром, острая тяжелая почечная недостаточность), которые, по оценке исследователя, не подходят для включения в данное исследование;
2. Наличие в анамнезе злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 24 недель до скрининга;
3. Наличие в анамнезе злокачественных опухолей, кроме В-клеточной лимфомы, за исключением следующих: злокачественные новообразования, подтвержденные как излеченные или находящиеся в ремиссии ≥5 лет, радикально удаленная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома кожи, и карцинома in situ любой локализации;
4. Крупные хирургические вмешательства (включая операции на суставах) в течение 24 недель до скрининга, или запланированные операции в течение 24 недель после включения;
5. Осложнение перекрывающимся смешанным заболеванием соединительной ткани или другими заболеваниями, влияющими на оценку активности заболевания;
6. Активная инфекция вирусом гепатита B или гепатита C, определяемая как: субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) и/или антителами к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с количественным определением высокочувствительной ДНК HBV в периферической крови выше нижнего предела обнаружения; субъекты с количественным определением высокочувствительной ДНК HBV в периферической крови ниже нижнего предела обнаружения могут быть включены только в случае, если исследователь обеспечивает соответствующую профилактическую противовирусную терапию; лица с положительными антителами к вирусу гепатита C (HCV) с положительным количественным определением высокочувствительной РНК HCV в периферической крови;
7. Коинфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), Т-лимфотропным вирусом человека (HTLV), бледной трепонемой (Treponema pallidum), цитомегаловирусом (ЦМВ), или осложнение селективным дефицитом IgA;
8. Неконтролируемая активная инфекция (например, активный туберкулез легких и др., исключая простую инфекцию мочевыводящих путей и бактериальный фарингит); профилактическое применение антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов разрешено;
9. Клинические признаки инфекции, вызванной вирусом герпеса или вирусом ветряной оспы (особенно ветряная оспа, опоясывающий герпес) в течение 12 недель до скрининга;
10. Наличие в анамнезе серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 месяцев до скрининга, включая сердечную недостаточность III или IV класса по NYHA, инфаркт миокарда, ангиопластику или стентирование, нестабильную стенокардию, неконтролируемые или симптоматические предсердные аритмии, любые желудочковые аритмии или другие клинически значимые сердечные заболевания;
11. Наличие в анамнезе симптоматического тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга;
12. Заболевания центральной нервной системы, вызванные аутоиммунными или неаутоиммунными заболеваниями (включая эпилепсию, психические расстройства, органический мозговой синдром, цереброваскулярные нарушения, энцефалит, васкулит центральной нервной системы);
13. Беременные или кормящие женщины;
14. Гиперчувствительность к любому компоненту продукта CAR-γδ T-клеток (включая флударабин, циклофосфамид, тоцилизумаб);
15. Введение живых вакцин в течение 6 недель до начала кондиционирующей терапии;
16. Участие в других клинических исследованиях в течение 3 месяцев до скрининга;
17. Любые другие состояния, которые, по мнению исследователя, делают субъекта непригодным для включения в данное клиническое исследование.