Eficacia y seguridad de las células T CAR-γδ CD19 en el tratamiento de la nefropatía autoinmune recidivante/refractaria

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión comunes:

  1. Edad ≥18 años y ≤65 años;
  2. Aceptar participar en este estudio y firmar el formulario de consentimiento informado;

  3. La función de los órganos principales debe cumplir los siguientes criterios (se permiten excepciones para las anomalías asociadas con enfermedades autoinmunes activas):

     1. Función hepática: nivel de ALT, AST o ALP ≤3 × LSN (límite superior de la normalidad), bilirrubina ≤2 × LSN;
     2. Función renal: TFGe ≥30 mL/min/1.73m²;
     3. Función pulmonar: saturación de oxígeno en sangre (sin inhalación de oxígeno) ≥92%;
     4. Función cardíaca: hemodinámicamente estable, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥55%;
     5. Función de la sangre periférica: recuento de neutrófilos ≥1×10^9/L, hemoglobina ≥60 g/L, plaquetas ≥30×10^9/L;
  4. Los sujetos con potencial de procreación (incluidos hombres y mujeres) deben aceptar usar medidas anticonceptivas efectivas y médicamente aceptables durante el período de estudio y durante al menos 1 año después de la infusión de células CAR-T.

• Nefropatía membranosa primaria:

  1. Diagnosticado de nefropatía membranosa primaria (NMP) mediante biopsia renal dentro de los 18 meses previos al cribado;
  2. Cumplir con los criterios clínicos actuales de NMP refractaria: después de 6 meses de tratamiento sistémico con regímenes inmunosupresores recomendados por las guías KDIGO (incluidos esteroides, ciclofosfamida, inhibidores de la calcineurina, anticuerpos monoclonales anti-CD20, etc.), proteinuria de 24 horas persistente ≥3.5g y no reducida a menos del 50% del nivel basal;
  3. NMP recidivante: después de lograr remisión completa o parcial con los regímenes inmunosupresores mencionados, la proteinuria de 24 horas se reelevó a ≥3.5g.

• Nefritis lúpica:

  1. Diagnosticado de lupus eritematoso sistémico (LES) antes del cribado, de acuerdo con los criterios de clasificación EULAR/ACR 2019 para lupus eritematoso sistémico;
  2. Diagnosticado de nefritis lúpica (NL) mediante biopsia renal dentro de los 18 meses previos al cribado, con clasificación patológica consistente con nefritis lúpica clase III/IV de ISN/RPS (con o sin clase V);
  3. Puntuación SLEDAI-2000 ≥6 en el cribado con al menos 1 grado A o al menos 2 grados B en el índice BILAG 2004; o puntuación SLEDAI-2000 ≥8 en el cribado;
  4. Cumplir con los criterios clínicos actuales de NL refractaria: después de terapia estandarizada con glucocorticoides en dosis altas y curso completo más hidroxicloroquina combinada con al menos 2 agentes inmunosupresores de mecanismos diferentes (ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, inhibidores de la calcineurina, etc.), o 1 agente inmunosupresor más 1 agente biológico (belimumab, anticuerpo monoclonal anti-CD20, telitacicept, etc.), cumplir cualquiera de los siguientes: ① Después de 3 meses de tratamiento estandarizado, proteinuria de 24 horas ≥1.5g y no reducida a menos del 50% del basal; ② Después de 6 meses de tratamiento estandarizado, la prednisona (o equivalente) no puede reducirse a 5 mg/día;
  5. NL recidivante: después de lograr remisión completa o parcial con terapia de inducción a la remisión, la actividad de la enfermedad volvió a aumentar durante la terapia de mantenimiento, requiriendo reajuste del régimen de tratamiento (incluyendo aumento de la dosis de glucocorticoides o reinicio de la terapia de inducción a la remisión).

• Nefropatía por IgA:

  1. Diagnosticado de nefropatía por IgA mediante biopsia renal dentro de los 18 meses previos al cribado;
  2. Cumplir con los criterios clínicos actuales de nefropatía por IgA refractaria: sobre la base del tratamiento estandarizado con IECA/ARA II, después de 6 meses de terapia inmunosupresora sistémica recomendada por las guías KDIGO (esteroides, inmunosupresores, biológicos), proteinuria de 24 horas ≥0.5g y no reducida a menos del 50% del basal, o TFGe disminuido en más del 50% dentro de 3 meses;
  3. Dos mediciones consecutivas de proteinuria de 24 horas >0.5g con un intervalo de ≥2 semanas después de lograr remisión clínica con la terapia inmunosupresora mencionada.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con condiciones que amenazan la vida (p. ej., síndrome catastrófico antifosfolípido, insuficiencia renal aguda grave) evaluados por el investigador como no aptos para inclusión en este estudio;
2. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas dentro de las 24 semanas previas al cribado;
3. Antecedentes de tumores malignos distintos del linfoma de células B, excepto los siguientes: neoplasias malignas confirmadas como curadas o en remisión durante ≥5 años, carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel resecado radicalmente, y carcinoma in situ en cualquier sitio;
4. Cirugía mayor (incluida cirugía articular) dentro de las 24 semanas previas al cribado, o cirugía planificada dentro de las 24 semanas posteriores a la inclusión;
5. Complicado con enfermedad mixta del tejido conectivo superpuesta, u otras enfermedades que afecten la evaluación de la actividad de la enfermedad;
6. Infección activa por virus de la hepatitis B o hepatitis C, definida como: sujetos positivos para antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) con cuantificación de ADN del VHB de alta sensibilidad en sangre periférica por encima del límite inferior de detección; sujetos con cuantificación de ADN del VHB de alta sensibilidad en sangre periférica por debajo del límite inferior de detección pueden ser incluidos solo si el investigador proporciona terapia antiviral profiláctica adecuada; individuos positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) con cuantificación de ARN del VHC de alta sensibilidad en sangre periférica positiva;
7. Coinfección con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la leucemia de células T humanas (HTLV), Treponema pallidum, citomegalovirus (CMV), o complicado con deficiencia selectiva de IgA;
8. Infección activa no controlada (p. ej., tuberculosis pulmonar activa, etc., excluyendo infección urinaria simple y faringitis bacteriana); se permite la administración profiláctica de antibióticos, antivirales o antifúngicos;
9. Signos clínicos de infección por virus del herpes o varicela-zóster (especialmente varicela, herpes zóster) dentro de las 12 semanas previas al cribado;
10. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares mayores dentro de los 6 meses previos al cribado, incluyendo insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, infarto de miocardio, angioplastia o colocación de stent, angina inestable, arritmia auricular no controlada o sintomática, cualquier arritmia ventricular, u otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas;
11. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos al cribado;
12. Trastornos del sistema nervioso central causados por enfermedades autoinmunes o no autoinmunes (incluyendo epilepsia, trastornos psiquiátricos, síndrome orgánico cerebral, accidente cerebrovascular, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central);
13. Mujeres embarazadas o en período de lactancia;
14. Hipersensibilidad a cualquier componente del producto de células CAR-γδ T (incluyendo fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumab);
15. Administración de vacunas vivas dentro de las 6 semanas previas al inicio de la terapia de acondicionamiento;
16. Participación en otros ensayos clínicos dentro de los 3 meses previos al cribado;
17. Cualquier otra condición considerada por el investigador que haga que el sujeto no sea elegible para inclusión en este ensayo clínico.