Účinnost a bezpečnost CD19 CAR-γδ T buněk při léčbě relabující/refrakterní autoimunitní nefropatie

Kritéria pro zařazení:

• Společná kritéria pro zařazení:

  1. Věk ≥18 let a ≤65 let;
  2. Souhlas s účastí v této studii a podepsání informovaného souhlasu;

  3. Hlavní funkce orgánů musí splňovat následující kritéria (výjimky jsou povoleny pro abnormality spojené s aktivními autoimunitními onemocněními):

     1. Funkce jater: hladina ALT, AST nebo ALP ≤3 × ULN (horní hranice normálu), bilirubin ≤2 × ULN;
     2. Funkce ledvin: eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²;
     3. Funkce plic: saturace krve kyslíkem (bez inhalace kyslíku) ≥92 %;
     4. Funkce srdce: hemodynamicky stabilní, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥55 %;
     5. Funkce periferní krve: počet neutrofilů ≥1×10⁹/l, hemoglobin ≥60 g/l, krevní destičky ≥30×10⁹/l;
  4. Subjekty s reprodukčním potenciálem (včetně mužů a žen) musí souhlasit s používáním medicínsky přijatelných účinných antikoncepčních opatření během studie a po dobu alespoň 1 roku po infuzi CAR-T buněk.

• Primární membránová nefropatie:

  1. Diagnostikována primární membránová nefropatie (PMN) renální biopsií do 18 měsíců před screeningem;
  2. Splňuje současná klinická kritéria pro refrakterní PMN: po 6 měsících systémové léčby imunosupresivními režimy doporučenými směrnicemi KDIGO (včetně steroidů, cyklofosfamidu, inhibitorů kalcineurinu, monoklonálních protilátek anti-CD20 atd.), přetrvávající 24hodinová bílkovina v moči ≥3,5 g a nesnížená na méně než 50 % výchozí hladiny;
  3. Relapsovaná PMN: po dosažení úplné nebo částečné remise s výše uvedenými imunosupresivními režimy, 24hodinová bílkovina v moči znovu zvýšena na ≥3,5 g.

• Lupusová nefritida:

  1. Diagnostikován systémový lupus erythematodes (SLE) před screeningem, v souladu s klasifikačními kritérii EULAR/ACR pro systémový lupus erythematodes z roku 2019;
  2. Diagnostikována lupusová nefritida (LN) renální biopsií do 18 měsíců před screeningem, s patologickou klasifikací odpovídající ISN/RPS lupusové nefritidě třídy III/IV (s nebo bez třídy V);
  3. Skóre SLEDAI-2000 ≥6 při screeningu s alespoň 1 stupněm A nebo alespoň 2 stupni B v indexu BILAG 2004; nebo skóre SLEDAI-2000 ≥8 při screeningu;
  4. Splňuje současná klinická kritéria pro refrakterní LN: po standardizované plné dávce a plném průběhu vysokodávkové glukokortikoidní terapie plus hydroxychlorochin v kombinaci s alespoň 2 imunosupresivními látkami různých mechanismů (cyklofosfamid, mykofenolát mofetil, inhibitory kalcineurinu atd.), nebo 1 imunosupresivní látkou plus 1 biologickou látkou (belimumab, monoklonální protilátka anti-CD20, telitacicept atd.), splňuje jedno z následujících: ① Po 3 měsících standardizované léčby, 24hodinová bílkovina v moči ≥1,5 g a nesnížená na méně než 50 % výchozí hladiny; ② Po 6 měsících standardizované léčby, prednison (nebo ekvivalent) nelze snížit na 5 mg/den;
  5. Relapsovaná LN: po dosažení úplné nebo částečné remise indukční remisní terapií, aktivita onemocnění se znovu zvýšila během udržovací terapie, vyžadující opětovnou úpravu léčebného režimu (včetně zvýšení dávky glukokortikoidů nebo opětovného zahájení indukční remisní terapie).

• IgA nefropatie:

  1. Diagnostikována IgA nefropatie renální biopsií do 18 měsíců před screeningem;
  2. Splňuje současná klinická kritéria pro refrakterní IgA nefropatii: na základě standardizované léčby ACEI/ARB, po 6 měsících systémové imunosupresivní terapie doporučené směrnicemi KDIGO (steroidy, imunosupresiva, biologika), 24hodinová bílkovina v moči ≥0,5 g a nesnížená na méně než 50 % výchozí hladiny, nebo eGFR poklesla o více než 50 % do 3 měsíců;
  3. Dvě po sobě jdoucí měření 24hodinové bílkoviny v moči > 0,5 g s intervalem ≥ 2 týdnů po dosažení klinické remise s výše uvedenou imunosupresivní terapií.

Kritéria pro vyloučení:

1. Subjekty s život ohrožujícími stavy (např. katastrofický antifosfolipidový syndrom, akutní těžké selhání ledvin) hodnocené vyšetřovatelem jako nevhodné pro zařazení do této studie;
2. Historie zneužívání alkoholu nebo drog do 24 týdnů před screeningem;
3. Historie maligních nádorů jiných než B-buněčný lymfom, s výjimkou následujících: malignity potvrzené jako vyléčené nebo v remisi ≥5 let, radikálně odstraněný bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže a karcinom in situ na jakémkoli místě;
4. Velký chirurgický výkon (včetně kloubní chirurgie) do 24 týdnů před screeningem, nebo plánovaný chirurgický výkon do 24 týdnů po zařazení;
5. Komplikované překrývající se smíšené onemocnění pojivové tkáně, nebo jiná onemocnění ovlivňující hodnocení aktivity onemocnění;
6. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C, definovaná jako: subjekty pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s periferní krví vysoce citlivou kvantifikací HBV DNA nad dolní hranicí detekce; subjekty s periferní krví vysoce citlivou kvantifikací HBV DNA pod dolní hranicí detekce mohou být zařazeny pouze pokud vyšetřovatel poskytne vhodnou profylaktickou antivirovou terapii; jedinci pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) s pozitivní periferní krví vysoce citlivou kvantifikací HCV RNA;
7. Koinfekce s virem lidské imunodeficience (HIV), virem lidské T-buněčné leukemie (HTLV), Treponema pallidum, cytomegalovirem (CMV), nebo komplikovaná selektivním deficitem IgA;
8. Nekontrolovaná aktivní infekce (např. aktivní plicní tuberkulóza atd., s výjimkou jednoduché infekce močových cest a bakteriální faryngitidy); profylaktické podávání antibiotik, antivirotik nebo antimykotik je povoleno;
9. Klinické příznaky infekce virem herpes nebo varicella-zoster (zejména plané neštovice, pásový opar) do 12 týdnů před screeningem;
10. Historie závažných kardiovaskulárních onemocnění do 6 měsíců před screeningem, včetně srdečního selhání NYHA třídy III nebo IV, infarktu myokardu, angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované nebo symptomatické síňové arytmie, jakékoli komorové arytmie, nebo jiných klinicky významných srdečních onemocnění;
11. Historie symptomatické hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem;
12. Poruchy centrálního nervového systému způsobené autoimunitními nebo neautoimunitními onemocněními (včetně epilepsie, psychiatrických poruch, organického mozkového syndromu, cévní mozkové příhody, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému);
13. Těhotné nebo kojící ženy;
14. Přecitlivělost na jakoukoli složku produktu CAR-γδ T buněk (včetně fludarabinu, cyklofosfamidu, tocilizumabu);
15. Podání živých vakcín do 6 týdnů před zahájením kondiční terapie;
16. Účast v jiných klinických studiích do 3 měsíců před screeningem;
17. Jakékoli jiné podmínky považované vyšetřovatelem za nevhodné pro zařazení subjektu do této klinické studie.