Effekt og sikkerhet av CD19 CAR-γδ T-celler i behandlingen av tilbakevendende/refraktær autoimmun nefropati

Inklusjonskriterier:

• Vanlige inklusjonskriterier:

  1. Alder ≥18 år og ≤65 år;
  2. Samtykke til å delta i denne studien og signere informert samtykkeerklæring;

  3. Hovedorganfunksjon må oppfylle følgende kriterier (unntak tillates for avvik knyttet til aktive autoimmunsykdommer):

     1. Leverfunksjon: ALT-, AST- eller ALP-nivå ≤3 × ØG (øvre grense for normal), bilirubin ≤2 × ØG;
     2. Nyrefunksjon: eGFR ≥30 mL/min/1.73m²;
     3. Lungefunksjon: blodoksygenmetning (uten oksygeninnånding) ≥92%;
     4. Hjertefunksjon: hemodynamisk stabil, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥55%;
     5. Perifert blodfunksjon: nøytrofiltelling ≥1×10⁹/L, hemoglobin ≥60 g/L, trombocytter ≥30×10⁹/L;
  4. Studiedeltakere med barnepotensial (inkludert menn og kvinner) må samtykke til å bruke medisinsk akseptable, effektive prevensjonsmidler under studieperioden og i minst 1 år etter CAR-T-celleinfusjon.

• Primær membranøs nefropati:

  1. Diagnostisert med primær membranøs nefropati (PMN) ved nyrebiopsi innen 18 måneder før screening;
  2. Oppfyller nåværende kliniske kriterier for refraktær PMN: etter 6 måneders systemisk behandling med immundempende regimer anbefalt av KDIGO-retningslinjene (inkludert steroider, syklofosfamid, kalsineurinhemmere, anti-CD20-monoklonale antistoffer, etc.), vedvarende 24-timers urinprotein ≥3,5g og ikke redusert til mindre enn 50% av utgangsnivået;
  3. Re-lidende PMN: etter å ha oppnådd fullstendig eller delvis remisjon med ovennevnte immundempende regimer, 24-timers urinprotein re-økt til ≥3,5g.

• Lupusnefritt:

  1. Diagnostisert med systemisk lupus erythematosus (SLE) før screening, i samsvar med 2019 EULAR/ACR-klassifiseringskriterier for systemisk lupus erythematosus;
  2. Diagnostisert med lupusnefritt (LN) ved nyrebiopsi innen 18 måneder før screening, med patologisk klassifisering konsistent med ISN/RPS lupusnefritt klasse III/IV (med eller uten klasse V);
  3. SLEDAI-2000-poengsum ≥6 ved screening med minst 1 A-grad eller minst 2 B-grader i BILAG 2004-indeksen; eller SLEDAI-2000-poengsum ≥8 ved screening;
  4. Oppfyller nåværende kliniske kriterier for refraktær LN: etter standardisert full dose og full kurs høydose glukokortikoid pluss hydroksyklorokinterapi kombinert med minst 2 immundempende midler med forskjellige mekanismer (syklofosfamid, mykofenolatmofetil, kalsineurinhemmere, etc.), eller 1 immundempende middel pluss 1 biologisk middel (belimumab, anti-CD20-monoklonalt antistoff, telitacicept, etc.), oppfyller en av følgende: ① Etter 3 måneders standardisert behandling, 24-timers urinprotein ≥1,5g og ikke redusert til mindre enn 50% av utgangsnivået; ② Etter 6 måneders standardisert behandling, prednison (eller ekvivalent) kan ikke reduseres til 5 mg/dag;
  5. Re-lidende LN: etter å ha oppnådd fullstendig eller delvis remisjon med induksjonsremisjonsterapi, sykdomsaktivitet re-økt under vedlikeholdsterapi, krever re-justering av behandlingsregimet (inkludert økt glukokortikoiddose eller re-innledning av induksjonsremisjonsterapi).

• IgA-nefropati:

  1. Diagnostisert med IgA-nefropati ved nyrebiopsi innen 18 måneder før screening;
  2. Oppfyller nåværende kliniske kriterier for refraktær IgA-nefropati: på grunnlag av standardisert ACEI/ARB-behandling, etter 6 måneders systemisk immundempende terapi anbefalt av KDIGO-retningslinjene (steroider, immundempende midler, biologiske midler), 24-timers urinprotein ≥0,5g og ikke redusert til mindre enn 50% av utgangsnivået, eller eGFR redusert med mer enn 50% innen 3 måneder;
  3. To påfølgende 24-timers urinproteinmålinger >0,5g med et intervall på ≥2 uker etter å ha oppnådd klinisk remisjon med ovennevnte immundempende terapi.

Eksklusjonskriterier:

1. Studiedeltakere med livstruende tilstander (f.eks. katastrofalt antifosfolipid-syndrom, akutt alvorlig nyresvikt) vurdert av undersøkeren som uegnet for inkludering i denne studien;
2. Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 24 uker før screening;
3. Historie med ondartede svulster bortsett fra B-cellelymfom, unntatt følgende: ondartede svulster bekreftet kurert eller i remisjon i ≥5 år, radikalt fjernet basalcellekarsinom eller skivepitelkarsinom i huden, og carcinoma in situ på ethvert sted;
4. Stor kirurgi (inkludert leddkirurgi) innen 24 uker før screening, eller planlagt kirurgi innen 24 uker etter inkludering;
5. Komplisert med overlappende blandet bindevevssykdom, eller andre sykdommer som påvirker vurderingen av sykdomsaktivitet;
6. Aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-virusinfeksjon, definert som: studiedeltakere positive for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og/eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) med perifert blod høyfølsom HBV DNA-kvantifisering over nedre deteksjonsgrense; studiedeltakere med perifert blod høyfølsom HBV DNA-kvantifisering under nedre deteksjonsgrense kan inkluderes kun hvis undersøkeren gir passende profylaktisk antiviral terapi; individer positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff med positiv perifert blod høyfølsom HCV RNA-kvantifisering;
7. Saminfeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), humant T-celleleukemivirus (HTLV), Treponema pallidum, cytomegalovirus (CMV), eller komplisert med selektiv IgA-mangel;
8. Ukontrollert aktiv infeksjon (f.eks. aktiv lungetuberkulose, etc., unntatt enkel urinveisinfeksjon og bakteriell faryngitt); profylaktisk administrering av antibiotika, antivirale eller antimykotiske midler er tillatt;
9. Kliniske tegn på herpes- eller varicella-zoster-virusinfeksjon (spesielt vannkopper, helvetesild) innen 12 uker før screening;
10. Historie med store kardiovaskulære sykdommer innen 6 måneder før screening, inkludert NYHA klasse III eller IV hjertefeil, hjerteinfarkt, angiografi eller stent, ustabil angina pectoris, ukontrollert eller symptomatisk atrieflimmer, hvilken som helst ventrikkelarytmi, eller andre klinisk signifikante hjerteproblemer;
11. Historie med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før screening;
12. Sentralnervesystemlidelser forårsaket av autoimmune eller ikke-autoimmune sykdommer (inkludert epilepsi, psykiske lidelser, organisk hjernesyndrom, cerebrovaskulær ulykke, encefalitt, sentralnervesystem vaskulitt);
13. Gravide eller ammende kvinner;
14. Overfølsomhet mot noen komponent i CAR-γδ T-celleproduktet (inkludert fludarabin, syklofosfamid, tocilizumab);
15. Administrering av levende vaksiner innen 6 uker før starten av kondisjoneringsterapi;
16. Deltakelse i andre kliniske studier innen 3 måneder før screening;
17. Eventuelle andre forhold som av undersøkeren anses å gjøre studiedeltakeren uegnet for inkludering i denne kliniske studien.