Effectiviteit en veiligheid van CD19 CAR-γδ T-cellen bij de behandeling van recidiverende/refractaire auto-immuun nefropathie

Inclusiecriteria:

• Algemene inclusiecriteria:

  1. Leeftijd ≥18 jaar en ≤65 jaar;
  2. Instemmen met deelname aan deze studie en het ondertekenen van de geïnformeerde toestemmingsverklaring;

  3. De belangrijkste orgaanfuncties moeten voldoen aan de volgende criteria (afwijkingen geassocieerd met actieve auto-immuunziekten zijn toegestaan):

     1. Leverfunctie: ALT-, AST- of ALP-niveau ≤3 × ULN (bovenste normale limiet), bilirubine ≤2 × ULN;
     2. Nierfunctie: eGFR ≥30 mL/min/1.73m²;
     3. Longfunctie: bloedzuurstofverzadiging (zonder zuurstofinhalatie) ≥92%;
     4. Hartfunctie: hemodynamisch stabiel, linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥55%;
     5. Perifeer bloedfunctie: neutrofielentelling ≥1×10^9/L, hemoglobine ≥60 g/L, bloedplaatjes ≥30×10^9/L;
  4. Proefpersonen met kinderwens (inclusief mannen en vrouwen) moeten instemmen met het gebruik van medisch aanvaardbare effectieve anticonceptiemethoden tijdens de studieperiode en gedurende ten minste 1 jaar na CAR-T-celinfusie.

• Primaire membranieuze nefropathie:

  1. Diagnose van primaire membranieuze nefropathie (PMN) door nierbiopsie binnen 18 maanden voorafgaand aan screening;
  2. Voldoen aan de huidige klinische criteria voor refractaire PMN: na 6 maanden systemische behandeling met immunosuppressieve regimes aanbevolen door de KDIGO-richtlijnen (inclusief steroïden, cyclofosfamide, calcineurineremmers, anti-CD20 monoklonale antilichamen, etc.), aanhoudende 24-uurs urine-eiwit ≥3.5g en niet gereduceerd tot minder dan 50% van het uitgangsniveau;
  3. Recidiverende PMN: na het bereiken van volledige of gedeeltelijke remissie met de bovengenoemde immunosuppressieve regimes, 24-uurs urine-eiwit opnieuw verhoogd tot ≥3.5g.

• Lupus nefritis:

  1. Diagnose van systemische lupus erythematosus (SLE) voorafgaand aan screening, in overeenstemming met de 2019 EULAR/ACR-classificatiecriteria voor systemische lupus erythematosus;
  2. Diagnose van lupus nefritis (LN) door nierbiopsie binnen 18 maanden voorafgaand aan screening, met pathologische classificatie consistent met ISN/RPS lupus nefritis klasse III/IV (met of zonder klasse V);
  3. SLEDAI-2000 score ≥6 bij screening met ten minste 1 A-graad of ten minste 2 B-graden in de BILAG 2004-index; of SLEDAI-2000 score ≥8 bij screening;
  4. Voldoen aan de huidige klinische criteria voor refractaire LN: na gestandaardiseerde volledige dosis en volledige kuur hoge dosis glucocorticosteroïden plus hydroxychloroquinetherapie gecombineerd met ten minste 2 immunosuppressiva met verschillende mechanismen (cyclofosfamide, mycophenolaat mofetil, calcineurineremmers, etc.), of 1 immunosuppressivum plus 1 biologisch middel (belimumab, anti-CD20 monoklonaal antilichaam, telitacicept, etc.), voldoen aan een van de volgende: ① Na 3 maanden gestandaardiseerde behandeling, 24-uurs urine-eiwit ≥1.5g en niet gereduceerd tot minder dan 50% van het uitgangsniveau; ② Na 6 maanden gestandaardiseerde behandeling, prednison (of equivalent) kan niet worden afgebouwd tot 5 mg/dag;
  5. Recidiverende LN: na het bereiken van volledige of gedeeltelijke remissie met inductieremissietherapie, ziekteactiviteit opnieuw toegenomen tijdens onderhoudstherapie, vereist opnieuw aanpassen van het behandelregime (inclusief verhogen glucocorticosteroïddosis of opnieuw starten inductieremissietherapie).

• IgA nefropathie:

  1. Diagnose van IgA nefropathie door nierbiopsie binnen 18 maanden voorafgaand aan screening;
  2. Voldoen aan de huidige klinische criteria voor refractaire IgA nefropathie: op basis van gestandaardiseerde ACEI/ARB-behandeling, na 6 maanden systemische immunosuppressieve therapie aanbevolen door de KDIGO-richtlijnen (steroïden, immunosuppressiva, biologische middelen), 24-uurs urine-eiwit ≥0.5g en niet gereduceerd tot minder dan 50% van het uitgangsniveau, of eGFR gedaald met meer dan 50% binnen 3 maanden;
  3. Twee opeenvolgende 24-uurs urine-eiwitmetingen >0.5g met een interval van ≥2 weken na het bereiken van klinische remissie met de bovengenoemde immunosuppressieve therapie.

Exclusiecriteria:

1. Proefpersonen met levensbedreigende aandoeningen (bijv., catastrofaal antifosfolipidensyndroom, acuut ernstig nierfalen) beoordeeld door de onderzoeker als ongeschikt voor inclusie in deze studie;
2. Geschiedenis van alcohol- of drugsverslaving binnen 24 weken voorafgaand aan screening;
3. Geschiedenis van kwaadaardige tumoren anders dan B-cellymfoom, met uitzondering van het volgende: maligniteiten bevestigd genezen of in remissie voor ≥5 jaar, radicaal verwijderd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, en carcinoma in situ op elke locatie;
4. Grote chirurgie (inclusief gewrichtschirurgie) binnen 24 weken voorafgaand aan screening, of geplande chirurgie binnen 24 weken na inclusie;
5. Gecompliceerd met overlappende gemengde bindweefselziekte, of andere ziekten die de beoordeling van ziekteactiviteit beïnvloeden;
6. Actieve hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie, gedefinieerd als: proefpersonen positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met perifeer bloed hoge gevoeligheid HBV DNA-kwantificatie boven de detectielimiet; proefpersonen met perifeer bloed hoge gevoeligheid HBV DNA-kwantificatie onder de detectielimiet mogen alleen worden geïncludeerd als de onderzoeker passende profylactische antivirale therapie verstrekt; individuen positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichaam met positieve perifeer bloed hoge gevoeligheid HCV RNA-kwantificatie;
7. Co-infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), humaan T-celleukemievirus (HTLV), Treponema pallidum, cytomegalovirus (CMV), of gecompliceerd met selectief IgA-deficiëntie;
8. Ongereguleerde actieve infectie (bijv., actieve longtuberculose, etc., exclusief eenvoudige urineweginfectie en bacteriële faryngitis); profylactische toediening van antibiotica, antivirale of antischimmelmiddelen is toegestaan;
9. Klinische tekenen van herpes- of varicella-zostervirusinfectie (vooral waterpokken, gordelroos) binnen 12 weken voorafgaand aan screening;
10. Geschiedenis van belangrijke cardiovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, inclusief NYHA klasse III of IV hartfalen, myocardinfarct, angioplastiek of stenting, instabiele angina, ongecontroleerde of symptomatische atriale aritmie, ventriculaire aritmie, of andere klinisch significante hartaandoeningen;
11. Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
12. Centraal zenuwstelselaandoeningen veroorzaakt door auto-immuun- of niet-auto-immuunziekten (inclusief epilepsie, psychiatrische stoornissen, organisch hersen syndroom, cerebrovasculair accident, encefalitis, centraal zenuwstelsel vasculitis);
13. Zwangere of borstvoedende vrouwen;
14. Overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het CAR-γδ T-celproduct (inclusief fludarabine, cyclofosfamide, tocilizumab);
15. Toediening van levende vaccins binnen 6 weken voorafgaand aan de start van conditioneringstherapie;
16. Deelname aan andere klinische onderzoeken binnen 3 maanden voorafgaand aan screening;
17. Enige andere omstandigheden die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt maken voor inclusie in dit klinisch onderzoek.