Wirksamkeit und Sicherheit von CD19 CAR-γδ T-Zellen bei der Behandlung von rezidivierter/refraktärer Autoimmunnephropathie

Einschlusskriterien:

• Allgemeine Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥18 Jahre und ≤65 Jahre;
  2. Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;

  3. Die Hauptorganfunktion muss folgende Kriterien erfüllen (Ausnahmen sind für mit aktiven Autoimmunerkrankungen assoziierte Anomalien zulässig):

     1. Leberfunktion: ALT-, AST- oder ALP-Spiegel ≤3 × ULN (oberer Grenzwert des Normalbereichs), Bilirubin ≤2 × ULN;
     2. Nierenfunktion: eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²;
     3. Lungenfunktion: Blutsauerstoffsättigung (ohne Sauerstoffinhalation) ≥92 %;
     4. Herzfunktion: hämodynamisch stabil, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55 %;
     5. Periphere Blutfunktion: Neutrophilenzahl ≥1×10⁹/l, Hämoglobin ≥60 g/l, Thrombozyten ≥30×10⁹/l;
  4. Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial (einschließlich Männer und Frauen) müssen sich während der Studiendauer und für mindestens 1 Jahr nach der CAR-T-Zell-Infusion zur Verwendung medizinisch akzeptabler wirksamer Verhütungsmaßnahmen verpflichten.

• Primäre membranöse Nephropathie:

  1. Diagnose einer primären membranösen Nephropathie (PMN) durch Nierenbiopsie innerhalb von 18 Monaten vor dem Screening;
  2. Erfüllung der aktuellen klinischen Kriterien für refraktäre PMN: Nach 6 Monaten systemischer Behandlung mit immunsuppressiven Schemata, die von den KDIGO-Leitlinien empfohlen werden (einschließlich Steroide, Cyclophosphamid, Calcineurin-Inhibitoren, anti-CD20 monoklonale Antikörper usw.), persistierendes 24-Stunden-Urinprotein ≥3,5 g und nicht auf weniger als 50 % des Ausgangswerts reduziert;
  3. Rezidivierte PMN: Nach Erreichen einer vollständigen oder teilweisen Remission mit den oben genannten immunsuppressiven Schemata erneuter Anstieg des 24-Stunden-Urinproteins auf ≥3,5 g.

• Lupusnephritis:

  1. Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) vor dem Screening gemäß den EULAR/ACR-Klassifikationskriterien 2019 für systemischen Lupus erythematodes;
  2. Diagnose einer Lupusnephritis (LN) durch Nierenbiopsie innerhalb von 18 Monaten vor dem Screening, mit pathologischer Klassifikation entsprechend ISN/RPS-Lupusnephritis Klasse III/IV (mit oder ohne Klasse V);
  3. SLEDAI-2000-Score ≥6 beim Screening mit mindestens 1 A-Grad oder mindestens 2 B-Graden im BILAG-2004-Index; oder SLEDAI-2000-Score ≥8 beim Screening;
  4. Erfüllung der aktuellen klinischen Kriterien für refraktäre LN: Nach standardisierter voll dosierter und vollständiger hochdosierter Glukokortikoid- plus Hydroxychloroquin-Therapie kombiniert mit mindestens 2 Immunsuppressiva unterschiedlicher Mechanismen (Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil, Calcineurin-Inhibitoren usw.) oder 1 Immunsuppressivum plus 1 biologischem Wirkstoff (Belimumab, anti-CD20 monoklonaler Antikörper, Telitacicept usw.) Erfüllung eines der folgenden Kriterien: ① Nach 3 Monaten standardisierter Behandlung 24-Stunden-Urinprotein ≥1,5 g und nicht auf weniger als 50 % des Ausgangswerts reduziert; ② Nach 6 Monaten standardisierter Behandlung kann Prednison (oder Äquivalent) nicht auf 5 mg/Tag reduziert werden;
  5. Rezidivierte LN: Nach Erreichen einer vollständigen oder teilweisen Remission mit induktiver Remissionstherapie erneute Zunahme der Krankheitsaktivität während der Erhaltungstherapie, die eine Neuausrichtung des Behandlungsschemas erfordert (einschließlich Erhöhung der Glukokortikoiddosis oder Wiederaufnahme der induktiven Remissionstherapie).

• IgA-Nephropathie:

  1. Diagnose einer IgA-Nephropathie durch Nierenbiopsie innerhalb von 18 Monaten vor dem Screening;
  2. Erfüllung der aktuellen klinischen Kriterien für refraktäre IgA-Nephropathie: Auf Basis standardisierter ACEI/ARB-Behandlung, nach 6 Monaten systemischer immunsuppressiver Therapie gemäß den KDIGO-Leitlinien (Steroide, Immunsuppressiva, Biologika), 24-Stunden-Urinprotein ≥0,5 g und nicht auf weniger als 50 % des Ausgangswerts reduziert, oder eGFR-Abfall um mehr als 50 % innerhalb von 3 Monaten;
  3. Zwei aufeinanderfolgende 24-Stunden-Urinproteinmessungen >0,5 g mit einem Abstand von ≥2 Wochen nach Erreichen einer klinischen Remission mit der oben genannten immunsuppressiven Therapie.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit lebensbedrohlichen Zuständen (z. B. katastrophales Antiphospholipid-Syndrom, akutes schweres Nierenversagen), die vom Prüfer als für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet eingestuft werden;
2. Anamnese von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening;
3. Anamnese von bösartigen Tumoren außer B-Zell-Lymphom, mit Ausnahme von: seit ≥5 Jahren bestätigt geheilter oder in Remission befindlicher Malignome, radikal reseziertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Carcinoma in situ an jeder Stelle;
4. Größere Operationen (einschließlich Gelenkoperationen) innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening oder geplante Operationen innerhalb von 24 Wochen nach Einschluss;
5. Kompliziert durch überlappende gemischte Bindegewebserkrankung oder andere Erkrankungen, die die Beurteilung der Krankheitsaktivität beeinflussen;
6. Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion, definiert als: Teilnehmer positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit peripherer Blut-Hochsensitivitäts-HBV-DNA-Quantifizierung über der Nachweisgrenze; Teilnehmer mit peripherer Blut-Hochsensitivitäts-HBV-DNA-Quantifizierung unter der Nachweisgrenze können nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfer eine geeignete prophylaktische antivirale Therapie bereitstellt; Personen positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit positiver peripherer Blut-Hochsensitivitäts-HCV-RNA-Quantifizierung;
7. Koinfektion mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), humanem T-Zell-Leukämievirus (HTLV), Treponema pallidum, Zytomegalievirus (CMV) oder kompliziert durch selektiven IgA-Mangel;
8. Unkontrollierte aktive Infektion (z. B. aktive Lungentuberkulose usw., ausgenommen einfache Harnwegsinfektion und bakterielle Pharyngitis); prophylaktische Verabreichung von Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Mitteln ist erlaubt;
9. Klinische Anzeichen einer Herpes- oder Varizella-Zoster-Virusinfektion (insbesondere Varizellen, Herpes zoster) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening;
10. Anamnese schwerwiegender kardiovaskulärer Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, einschließlich NYHA-Klasse-III- oder -IV-Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Angioplastie oder Stenting, instabile Angina pectoris, unkontrollierte oder symptomatische Vorhofarrhythmie, jegliche ventrikuläre Arrhythmie oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen;
11. Anamnese symptomatischer tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
12. Zentralnervensystemstörungen verursacht durch Autoimmun- oder Nicht-Autoimmunerkrankungen (einschließlich Epilepsie, psychiatrische Störungen, organisches Hirnsyndrom, zerebrovaskulärer Unfall, Enzephalitis, ZNS-Vaskulitis);
13. Schwangere oder stillende Frauen;
14. Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des CAR-γδ-T-Zellprodukts (einschließlich Fludarabin, Cyclophosphamid, Tocilizumab);
15. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Konditionierungstherapie;
16. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening;
17. Jegliche anderen Umstände, die nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet machen.