進行性HCC患者におけるWGI-0301プラスレンバチニブの第2相臨床試験

組み入れ基準：

• 1. インフォームド・コンセント署名日に18歳以上（男女を問わない）。 2. 自発的に署名済みインフォームド・コンセントを提供することに同意し、プロトコルの全側面を遵守する意思と能力を有する。

  3. 組織学的または細胞学的に確認されたHCCの診断、またはAASLD基準に基づくHCCの臨床診断。

  4. BCLCステージC、または両葉浸潤および浸潤性を有し全身性抗腫瘍療法のみが適切であり、根治的手術、肝移植、または局所療法が適切でないBCLCステージB（BCLC分類は付録6、セクション14.6を参照）。

  5. ステージ1のみ：少なくとも第一選択標準治療の失敗（画像で確認された疾患進行）または不耐容があり、事前の全身治療回数に制限なし。

  6. ステージ2のみ：抗PD-1/PD-L1 mAbを単独療法または他のチェックポイント阻害剤や他の療法との併用で投与された全身免疫療法の1回の前治療後に、客観的な画像学的疾患進行または不耐容を有すること（手術、ラジオ波焼灼療法、経動脈的化学塞栓療法などの事前局所療法も許容されるが、これらの療法後の進行が文書化され、最終療法から4週間以上経過している場合に限り、全身療法としてはカウントされない）。

  7. 治験責任医師が添付文書および臨床判断に基づき、レンバチニブ治療が適切と判断すること。

  8. 研究介入初回投与7日前のECOG PSが0または1（ECOG PSは付録3、セクション14.3を参照）。

  9. 治験責任医師が判断するRECIST 1.1に基づき、少なくとも1つの測定可能病変を有し、経動脈的化学塞栓療法、動脈内化学療法、エタノール、またはラジオ波焼灼療法を含む局所または局所療法の対象となっていないこと；以前治療された病変内または隣接する新たな腫瘍進行領域は、放射線科医により明確に測定可能であれば許容される。

  10. 治験責任医師の判断による余命が12週間以上。 11. 脱毛、グレード2末梢神経障害、ホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症など、臨床的に有意でないおよび/または支持療法で安定している有害事象を除き、いかなる事前治療に関連する毒性からグレード1以下（CTCAE V6.0）に回復していること。

  12. アーカイブ組織サンプルの収集が要求される（利用可能な場合）、またはバイオマーカー検査のための腫瘍組織生検を受けることに同意すること；ただし、組織サンプルが収集不能または分析に不十分な場合でも、被験者は研究参加から排除されない。

  13. 被験者は以下に定義する適切な臓器機能を有すること：

  • Child-Pugh肝機能クラスAまたはクラスB（スコア≤7）（付録6、セクション14.6を参照）
  • ASTおよびALT≤3.0×ULN、総ビリルビン≤2×ULN
  • 血清アルブミン≥2.8 g/dL
  • CrCL≥50 ml/min（Cockcroft-Gault式：CrCL（mL/min）=[140-年齢（歳）]×体重（Kg）/[72×Scr（mg/dl）]{女性被験者は×0.85}）
  • 試験紙分析による尿蛋白＜2+；尿蛋白≥2+の場合、24時間尿蛋白定量を実施すること。 24時間尿蛋白≥1gの患者は除外される。
  • 国際標準化比（INR）≤2.0（ワルファリン療法を除く）
  • ヘモグロビン≥8.5 g/dL、絶対好中球数＞1000/mm3、血小板数≥60,000/mm3（14日以内の輸血、血液製剤、細胞増殖因子、アルブミンまたはその他の補正治療薬の使用なし）14. HBVまたはHCV感染を有する参加者は、以下の基準を満たす場合に許容される：
  • HBV-HCC：治癒したHBV感染（検出可能なHBV表面抗体、検出可能なHBVコア抗体、検出不能なHBV DNA、および検出不能なHBV表面抗原により証明）、または慢性HBV感染（検出可能なHBV表面抗原またはHBV DNAにより証明）。 慢性HBV感染を有する被験者は、HBV DNA＜500 IU/mLであり、治療ガイドラインに従い管理されること。 スクリーニング時に抗ウイルス療法を受けている者は、初回投与前に2週間以上治療を受けていること。

  • HCV-HCC：治癒したHCV感染（検出不能なHCV RNAにより証明）、または安定したHCV感染（正常LFTsまたは無症状など）。 直接作用型抗ウイルス剤治療を必要とするHCV RNA陽性患者、またはHBVとHCVの重複感染を有する患者は除外される。

    15. WOCBPは、研究薬初回投与3日前に陰性の血清妊娠検査を有し、インフォームド・コンセント署名時から研究薬最終投与後6ヶ月まで、承認された高効率避妊法を使用すること。 このプロトコルで治療または登録される男性も、研究参加期間中および研究薬投与終了後3ヶ月間、研究前に適切な避妊を使用することに同意するか、外科的不妊であること。 プロトコル承認の高効率避妊法の組み合わせについては付録1を参照。

除外基準：

• 1. 妊娠中または授乳中の患者、または研究予定期間中に出産または父となることを予定している者。

  2. 線維板層癌または混合型肝細胞胆管癌。 3. HCCによる主門脈または大静脈の完全閉塞（主門脈は、脾静脈と上腸間膜静脈の合流部から左右静脈への最初の分岐までの門脈部分と定義）。

  4. 研究介入初回投与4週間以内の大手術、またはスクリーニング時に未治療の重大な創傷、潰瘍、または骨折の存在。

  5. WGI-0301類似薬またはリポソーム製剤または関連賦形剤の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。

  6. レンバチニブまたは類似薬の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。

  7. ステージ2のみ：事前のレンバチニブ療法またはPI3K/AKT経路を標的とする薬剤による治療を受けたことがある。

  8. 現在研究療法に参加および受療中、または研究介入初回投与4週間以内に試験薬の研究に参加し研究療法を受けた、または試験機器を使用した。

  9. 初回投与4週間以内の肝臓への局所療法（骨痛緩和のための緩和的放射線療法は初回投与2週間以上前に完了している場合を除く）を含むがこれに限らないTACE、放射線療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波。

  10. 初回投与2週間以内に受けた抗腫瘍適応の低分子標的療法および漢方薬、または初回投与4週間以内に受けた化学療法、生物学的療法、その他の抗腫瘍治療。

  11. 臨床的に有意な糖代謝異常（例：治療を必要とする1型糖尿病または2型糖尿病患者、またはHbA1c≥8.0%の者）。

  12. 臨床的に有意な心血管疾患を含む：

  • コントロール不良の慢性高血圧、≥2回測定の平均に基づく収縮期血圧≥150 mmHgまたは拡張期血圧≥90 mmHgと定義；または高血圧緊急症または高血圧性脳症の既往。
  • 治験責任医師が評価する臨床的に有意な低血圧（例：スクリーニング訪問時の連続2回測定で収縮期血圧＜90 mmHgまたは平均動脈圧＜65 mmHg）。
  • 初回投与6ヶ月以内のNYHAクラスIIIまたはIVうっ血性心不全、心筋梗塞または脳卒中、不安定狭心症、心嚢液貯留（心エコーで同定された微量心嚢液貯留を除く）、または左室駆出率＜45%。
  • 原発性心筋症（例：拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈源性右室心筋症、拘束型心筋症、非特定型心筋症）。

  • 徐脈（既知の心血管疾患の既往および安静時身体所見または心電図で心拍数＜50 bpmを示す）、またはスクリーニング心電図でQTcF＞470 msecを示す、最初の異常QTcFには2回再検査が必要で、3回の平均値を採用。 または、心室細動、心房細動、持続性心室頻拍、第二度または第三度房室ブロック、トルサード・ド・ポワントなどを含むがこれに限らない、さらなる治療を必要とする重度不整脈の存在。

    13. 臨床的に有意な胃腸障害を含む：

  • 嚥下困難、吸収不良、または他の慢性胃腸疾患の病歴、または試験製品の遵守および/または吸収を妨げる可能性のある状態。
  • 初回投与6ヶ月以内の胃腸穿孔および/または瘻孔、腹腔内膿瘍、または腸閉塞。

  • 初回投与6ヶ月以内の臨床的に有意な胃出血（画像で食道および胃静脈瘤が認められるが、初回投与6ヶ月以内に出血イベントまたは入院医療介入が発生しない患者は登録可能）。

    14. 臨床的に有意な出血リスクを含む：

  • 既知の遺伝性または後天性出血または血栓性素因（例：遺伝性出血性毛細血管拡張症またはフォン・ヴィレブランド病）
  • スクリーニング3ヶ月以内の喀血（小さじ半分以上の鮮紅色血液）および胃腸出血などの出血症状
  • 初回投与10日以内の血栓溶解剤

  • 抗凝固療法（例：抗凝固剤、抗血小板剤）を受けており、被験者のINRおよびAPTTが抗凝固剤の期待治療範囲内にない（中心静脈カテーテル開存維持のためのヘパリンナトリウムを除く）15. 固形臓器移植の既往。 16. 既知のHIVまたはAIDS関連疾患、または研究介入初回投与7日以内に全身ステロイド療法（プレドニゾン＜10 mg/日または同等量の他のコルチコステロイドは許容）または他の免疫抑制療法を受けている。

    17. 研究を妨げる可能性のある既知の活動性またはコントロール不良の感染症（例：静脈内抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を必要とする）。

    18. コントロール不良の腹水または胸水で繰り返し排液を必要とする（治験責任医師の判断）。

    19. HCC以外の新生物の既往または現在の病歴、ただし治癒的に治療された非黒色腫皮膚癌、子宮頸部上皮内癌、または少なくとも3年間疾患の証拠がない治癒的に治療された他の癌を除く。

    20. 症状を有するまたは未治療の既知の中枢神経系または髄膜転移（治療を必要としない無症候性症例を除く）。

    21. 現在の段階での薬物乱用または依存の既往。 22. 治験責任医師の意見により、被験者の試験参加能力を妨げ、被験者に不当なリスクを与え、またはデータ解釈を複雑にするその他の状態または理由を有する。