Estudo de Fase 2 do WGI-0301 Mais Lenvatinib em Doentes com CHC Avançado

Critérios de Inclusão:

• 1. Idade ≥18 anos no dia da assinatura do consentimento informado, do sexo masculino ou feminino.

  2. Concordar voluntariamente em fornecer consentimento informado assinado e estar disposto e capaz de cumprir todos os aspetos do protocolo.

  3. Diagnóstico de CHC confirmado histológica ou citologicamente, ou diagnóstico clínico de CHC de acordo com os critérios da AASLD.

  4. Estádio BCLC C ou Estádio BCLC B com envolvimento bilobar e natureza infiltrativa que seja apenas adequada para terapia sistémica antitumoral, e não adequada para quaisquer cirurgias curativas, transplante hepático ou terapia local (Classificação BCLC ver Apêndice 6, Secção 14.6).

  5. Apenas Fase 1: Pelo menos falha do tratamento padrão de primeira linha (progressão da doença confirmada por imagem) ou intolerância sem restrição quanto ao número de linhas prévias de tratamento sistémico.

  6. Apenas Fase 2: Os doentes devem ter progressão radiográfica objetiva da doença ou intolerância após apenas uma linha prévia de tratamento de imunoterapia sistémica com um mAb anti-PD-1/PD-L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias (terapias locorregionais prévias como cirurgia, ablação por radiofrequência ou quimioembolização transarterial também são permitidas, mas não contam como terapia sistémica, desde que tenha sido documentada progressão após estas terapias, e tenham decorrido ≥4 semanas desde a última terapia).

  7. Elegível para tratamento com Lenvatinib, conforme determinado pelos investigadores de acordo com a Ficha Técnica e o julgamento clínico.

  8. ECOG PS de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo (ECOG PS ver Apêndice 3 na Secção 14.3).

  9. Os doentes devem ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador, e que não tenha sido alvo de terapia local ou regional incluindo quimioembolização transarterial, quimioterapia intra-arterial, etanol ou ablação por radiofrequência; uma nova área de progressão tumoral dentro ou adjacente a uma lesão previamente tratada, se claramente mensurável por um radiologista, é aceitável.

  10. Esperança de vida no julgamento do Investigador > 12 semanas.

  11. Recuperação para ≤ Grau 1 (CTCAE V6.0) de toxicidades relacionadas com quaisquer tratamentos prévios, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis em terapia de suporte, como alopecia, neuropatia periférica Grau 2 e hipotiroidismo estabilizado em terapia de reposição hormonal.

  12. Será solicitada a recolha de uma amostra de tecido arquivada (quando disponível) ou concordar em submeter-se a biópsia de tecido tumoral para testes de biomarcadores; no entanto, um sujeito não será impedido de participar no estudo se a amostra de tecido não estiver disponível para recolha ou for insuficiente para análise.

  13. Os doentes devem ter função orgânica adequada conforme definido abaixo:

  • Classe A ou Classe B da Função Hepática de Child-Pugh (pontuação ≤ 7) (ver Apêndice 6 na Secção 14.6)
  • AST e ALT ≤ 3.0 × LSN, e bilirrubina total ≤ 2 × LSN
  • Albumina sérica ≥ 2.8 g/dL
  • CrCL ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault: CrCL (mL/min) = [140-idade(ano)] × peso corporal (Kg) / [72 × Scr (mg/dl)] {× 0.85 para sujeitos do sexo feminino})
  • Proteína urinária < 2+ por análise com tira reagente; se a proteína urinária for ≥ 2+, deve ser realizada uma quantificação de proteína urinária de 24 horas. Doentes com proteína urinária de 24 horas ≥ 1 g serão excluídos.
  • Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 2.0 (exceto para terapia com varfarina)
  • Hemoglobina ≥ 8.5 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos > 1000/mm3, contagem de plaquetas ≥ 60 000/mm3 (sem transfusão de sangue, hemoderivados, fatores de crescimento celular, albumina ou quaisquer outros medicamentos terapêuticos corretivos dentro de 14 dias) 14. Participantes com infeção por VHB ou VHC serão permitidos se cumprirem os seguintes critérios:
  • CHC-VHB: Infeção por VHB resolvida (evidenciada por anticorpo de superfície do VHB detetável, anticorpo do núcleo do VHB detetável, ADN do VHB indetetável e antigénio de superfície do VHB indetetável) ou infeção crónica por VHB (evidenciada por antigénio de superfície do VHB detetável ou ADN do VHB). Sujeitos com infeção crónica por VHB devem ter ADN do VHB < 500 UI/mL e devem ser geridos de acordo com as diretrizes de tratamento. Aqueles em terapia antiviral no rastreio devem ter sido tratados por >2 semanas antes da primeira dose.

  • CHC-VHC: Infeção por VHC resolvida (evidenciada por ARN do VHC indetetável), ou infeção estável por VHC (como provas de função hepática normais ou assintomática). Doentes com ARN do VHC positivo que necessitem de tratamento com agentes antivirais diretos, ou aqueles com co-infeção por VHB e VHC são excluídos.

    15. Mulheres com capacidade de engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes de receber a primeira dose da medicação do estudo e devem usar métodos anticoncecionais altamente eficazes aceites desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, ou serem cirurgicamente estéreis, durante a duração da participação no estudo, e durante 3 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo. Ver Apêndice 1 para combinações de métodos anticoncecionais altamente eficazes aprovadas pelo protocolo.

Critérios de Exclusão:

• 1. Doentes grávidas ou a amamentar, ou que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo.

  2. Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto.

  3. Oclusão completa da veia porta principal ou veia cava devido a CHC (A veia porta principal é definida como a parte da veia porta entre a união das veias esplénica e mesentérica superior e a primeira bifurcação nas veias esquerda e direita).

  4. Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo, ou presença de quaisquer feridas graves não cicatrizadas, úlceras ou fraturas não tratadas no rastreio.

  5. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes de medicamentos semelhantes ao WGI-0301 ou medicamentos lipossomais ou excipientes relacionados.

  6. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes do Lenvatinib ou medicamentos semelhantes.

  7. Apenas Fase 2: Ter recebido terapia prévia com Lenvatinib ou tratamento com quaisquer agentes que atinjam a via PI3K/AKT.

  8. Atualmente a participar e a receber terapia de estudo ou ter participado num estudo de um agente investigacional e recebido terapia de estudo ou usado um dispositivo investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

  9. Terapia locorregional ao fígado dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo mas não limitado a TACE, radioterapia, ablação por radiofrequência, micro-ondas (exceto radioterapia paliativa para alívio da dor óssea concluída pelo menos 2 semanas antes da primeira dose).

  10. Terapia alvo de molécula pequena e medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais recebidas dentro de 2 semanas antes da primeira dose, ou quimioterapia, terapia biológica e outros tratamentos antitumorais recebidos dentro de 4 semanas antes da primeira dose.

  11. Anormalidades clinicamente significativas do metabolismo da glucose (ex., Doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou diabetes mellitus tipo 2 que necessitem de tratamento, ou aqueles com HbA1c ≥8.0%).

  12. Doença cardiovascular clinicamente significativa incluindo:

  • Hipertensão crónica não controlada, definida como pressão arterial sistólica ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg com base na média de ≥ 2 medições; ou história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
  • Hipotensão clinicamente significativa conforme avaliado pelo investigador (ex., pressão arterial sistólica < 90 mmHg ou pressão arterial média < 65 mmHg em duas medições consecutivas na Visita de Rastreio).
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, angina de peito instável, derrame pericárdico (excluindo derrame pericárdico vestigial identificado por ecocardiografia) ou fração de ejeção ventricular esquerda < 45% dentro de 6 meses antes da primeira dose.
  • Cardiomiopatia primária (ex., cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia indeterminada).

  • Bradicardia (história conhecida de doença cardiovascular e exame físico em repouso ou eletrocardiograma indicando frequência cardíaca < 50 bpm), ou ECG de rastreio indicando QTcF > 470 msec, foram necessários 2 retestes para o primeiro QTcF anormal, e foram tirados 3 valores médios. Ou há arritmia grave que necessite de tratamento adicional, incluindo mas não limitado a fibrilhação ventricular, fibrilhação auricular, taquicardia ventricular sustentada, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, torsades de pointes, etc.

    13. Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos incluindo:

  • História médica de dificuldade em engolir, má absorção ou outra doença gastrointestinal crónica, ou condições que possam prejudicar a adesão e/ou absorção dos produtos testados.
  • Perfuração gastrointestinal e/ou fístula, abcesso intra-abdominal ou obstrução intestinal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

  • Sangramento gástrico clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose (os doentes podem ser inscritos se varizes esofágicas e gástricas estiverem presentes em imagem, mas nenhum evento de sangramento ou intervenção médica hospitalar ocorrer dentro de 6 meses antes da primeira dose).

    14. Riscos de sangramento clinicamente significativos incluindo:

  • Tendências hemorrágicas ou trombóticas hereditárias ou adquiridas conhecidas (ex., telangiectasia hemorrágica hereditária ou doença de von Willebrand)
  • Sintomas de sangramento como hemoptise (> meia colher de chá de sangue vermelho vivo) e sangramento gastrointestinal dentro de 3 meses antes do rastreio
  • Agentes trombolíticos dentro de 10 dias antes da primeira dose

  • Receber terapia anticoagulante (ex., anticoagulantes, antiplaquetários), e o RNI e APTT do sujeito não estarem dentro da faixa terapêutica esperada do anticoagulante (exceto heparina sódica para manutenção da patência do cateter venoso central) 15. História de transplante de órgão sólido.

    16. Conhecimento de VIH ou doença relacionada com SIDA ou estar a receber terapia com esteroides sistémicos (prednisona <10 mg/dia ou doses equivalentes de outros corticosteroides são aceitáveis) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

    17. Infeção ativa ou não controlada conhecida que possa interferir com o estudo (como necessitar de antibióticos intravenosos, medicamentos antivirais ou antifúngicos).

    18. Ascite ou derrame pleural não controlados que necessitem de drenagem repetida (julgamento do Investigador).

    19. História passada ou atual de neoplasia além do CHC, exceto para cancro de pele não melanoma tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero, ou outro cancro tratado curativamente e sem evidência de doença por pelo menos 3 anos.

    20. Metástase conhecida do SNC ou leptomeníngea que seja sintomática ou não tratada (exceto para casos assintomáticos que não necessitem de tratamento).

    21. História de abuso de drogas ou dependência na fase atual.

    22. O sujeito tem quaisquer outras condições ou razão que, na opinião do Investigador, interfira com a capacidade do sujeito de participar no ensaio, coloque o sujeito em risco indevido ou complique a interpretação dos dados