Studio di Fase 2 di WGI-0301 più Lenvatinib in Pazienti con HCC Avanzato

Criteri di inclusione:

• 1. Età ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato, maschio o femmina. 2. Accettano volontariamente di fornire un consenso informato firmato e sono disposti e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

  3. Diagnosi di HCC confermata istologicamente o citologicamente, o diagnosi clinica di HCC secondo i criteri AASLD.

  4. Stadio BCLC C o stadio BCLC B con coinvolgimento bilobare e natura infiltrativa idonea solo per la terapia antitumorale sistemica, e non idonea per interventi chirurgici curativi, trapianto di fegato o terapia locale (classificazione BCLC vedi Appendice 6, Sezione 14.6).

  5. Solo Fase 1: Almeno fallimento del trattamento standard di prima linea (progressione della malattia confermata da imaging) o intolleranza senza restrizioni sul numero di precedenti linee di trattamento sistemico.

  6. Solo Fase 2: I pazienti devono avere progressione radiografica oggettiva o intolleranza dopo una sola precedente linea di trattamento immunoterapico sistemico con un anti-PD-1/PD-L1 mAb somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori di checkpoint o altre terapie (sono consentite anche terapie locoregionali precedenti come chirurgia, ablazione a radiofrequenza o chemioembolizzazione transarteriosa, ma non contano come terapia sistemica, purché sia stata documentata progressione dopo queste terapie e siano trascorse ≥4 settimane dall'ultima terapia).

  7. Idonei al trattamento con Lenvatinib, come determinato dagli sperimentatori secondo il Foglio illustrativo e il giudizio clinico.

  8. ECOG PS 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento di studio (ECOG PS vedi Appendice 3 nella Sezione 14.3).

  9. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 come determinato dallo sperimentatore, e che non sia stata bersaglio di terapia locale o regionale inclusa chemioembolizzazione transarteriosa, chemioterapia intra-arteriosa, etanolo o ablazione a radiofrequenza; una nuova area di progressione tumorale all'interno o adiacente a una lesione precedentemente trattata, se chiaramente misurabile da un radiologo, è accettabile.

  10. Aspettativa di vita secondo il giudizio dello Sperimentatore > 12 settimane. 11. Recupero a ≤ Grado 1 (CTCAE V6.0) dalle tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi siano clinicamente non significativi e/o stabili con terapia di supporto, come alopecia, neuropatia periferica di Grado 2 e ipotiroidismo stabilizzato con terapia ormonale sostitutiva.

  12. Sarà richiesta la raccolta di un campione di tessuto archiviato (ove disponibile) o l'accordo a sottoporsi a biopsia del tessuto tumorale per test biomarcatori; tuttavia, un soggetto non sarà escluso dalla partecipazione allo studio se il campione di tessuto non è disponibile per la raccolta o è insufficiente per l'analisi.

  13. I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito:

  • Classe di Funzione Epatica Child-Pugh A o Classe B (punteggio ≤ 7) (vedi Appendice 6 nella Sezione 14.6)
  • AST e ALT ≤ 3,0 × ULN, e bilirubina totale ≤ 2 × ULN
  • Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL
  • CrCL ≥ 50 ml/min (formula Cockcroft-Gault: CrCL (mL/min) = [140-età(anni)] × peso corporeo (Kg)/[72 × Scr (mg/dl)]{× 0,85 per soggetti femminili})
  • Proteine urinarie < 2+ all'analisi con stick; se le proteine urinarie sono ≥ 2+, deve essere eseguita una quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore. I pazienti con proteine urinarie delle 24 ore ≥ 1 g saranno esclusi.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,0 (eccetto per terapia con warfarin)
  • Emoglobina ≥ 8,5 g/dL, conta assoluta dei neutrofili > 1000/mm³, conta piastrinica ≥ 60.000/mm³ (nessuna trasfusione di sangue, emoderivati, fattori di crescita cellulare, albumina o qualsiasi altro farmaco correttivo terapeutico entro 14 giorni) 14. Partecipanti con infezione da HBV o HCV saranno ammessi se soddisfano i seguenti criteri:
  • HCC-HBV: Infezione da HBV risolta (come evidenziato da anticorpi di superficie HBV rilevabili, anticorpi core HBV rilevabili, DNA HBV non rilevabile e antigene di superficie HBV non rilevabile) o infezione cronica da HBV (come evidenziato da antigene di superficie HBV o DNA HBV rilevabili). Soggetti con infezione cronica da HBV devono avere DNA HBV < 500 IU/mL e devono essere gestiti secondo le linee guida di trattamento. Quelli in terapia antivirale allo screening devono essere stati trattati per >2 settimane prima della prima dose.

  • HCC-HCV: Infezione da HCV risolta (come evidenziato da RNA HCV non rilevabile), o infezione da HCV stabile (come normali test di funzionalità epatica o essere asintomatici). Pazienti con RNA HCV positivo che richiedono trattamento con agenti antivirali diretti, o quelli con coinfezione HBV e HCV sono esclusi.

    15. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio e devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci accettati dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, o essere chirurgicamente sterili, per la durata della partecipazione allo studio, e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco in studio. Vedi Appendice 1 per le combinazioni di metodi contraccettivi altamente efficaci approvati dal protocollo.

Criteri di esclusione:

• 1. Pazienti in gravidanza o allattamento o che prevedono di concepire o generare figli durante la durata prevista dello studio.

  2. Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto. 3. Occlusione completa della vena porta maggiore o della vena cava dovuta a HCC (La vena porta maggiore è definita come la parte della vena porta tra l'unione delle vene splenica e mesenterica superiore e la prima biforcazione nelle vene sinistra e destra).

  4. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento di studio, o presenza di qualsiasi ferita grave non guarita, ulcere o fratture non trattate allo screening.

  5. Precedente allergia o ipersensibilità identificata ai componenti di WGI-0301, farmaci simili o farmaci liposomiali o eccipienti correlati.

  6. Precedente allergia o ipersensibilità identificata ai componenti di Lenvatinib o farmaci simili.

  7. Solo Fase 2: Ha ricevuto precedente terapia con Lenvatinib o trattamento con qualsiasi agente che agisce sulla via PI3K/AKT.

  8. Attualmente partecipa e riceve terapia di studio o ha partecipato a uno studio di un agente sperimentale e ha ricevuto terapia di studio o utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento di studio.

  9. Terapia locoregionale al fegato entro 4 settimane prima della prima dose, inclusa ma non limitata a TACE, radioterapia, ablazione a radiofrequenza, microonde (eccetto radioterapia palliativa per sollievo del dolore osseo completata almeno 2 settimane prima della prima dose).

  10. Terapia mirata a piccole molecole e medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali ricevute entro 2 settimane prima della prima dose, o chemioterapia, terapia biologica e altri trattamenti antitumorali ricevuti entro 4 settimane prima della prima dose.

  11. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio (ad esempio, pazienti con diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 che richiedono trattamento, o quelli con HbA1c ≥8,0%).

  12. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa:

  • Ipertensione cronica non controllata, definita come pressione sanguigna sistolica ≥150 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 90 mmHg basata sulla media di ≥ 2 misurazioni; o una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
  • Ipotensione clinicamente significativa come valutato dallo sperimentatore (ad esempio, pressione sanguigna sistolica < 90 mmHg o pressione arteriosa media < 65 mmHg in due misurazioni consecutive alla Visita di Screening).
  • Insufficienza cardiaca congestizia NYHA classe III o IV, infarto miocardico o ictus, angina pectoris instabile, versamento pericardico (escluso versamento pericardico minimo identificato da ecocardiografia) o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% entro 6 mesi prima della prima dose.
  • Cardiomiopatia primaria (ad esempio, cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro, cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia indeterminata).

  • Bradicardia (storia nota di malattia cardiovascolare e esame fisico a riposo o elettrocardiogramma che indica frequenza cardiaca < 50 bpm), o ECG di screening che indica QTcF > 470 msec, erano richiesti 2 retest per il primo QTcF anormale, e sono stati presi 3 valori medi. O c'è aritmia grave che richiede ulteriore trattamento, inclusa ma non limitata a fibrillazione ventricolare, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare sostenuta, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, torsioni di punta, ecc.

    13. Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi inclusi:

  • Storia medica di difficoltà di deglutizione, malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica, o condizioni che possono ostacolare la compliance e/o l'assorbimento dei prodotti testati.
  • Perforazione gastrointestinale e/o fistola ascesso intra-addominale o ostruzione intestinale entro 6 mesi prima della prima dose.

  • Sanguinamento gastrico clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose (i pazienti possono essere arruolati se sono presenti varici esofagee e gastriche all'imaging, ma nessun evento emorragico o intervento medico ospedaliero si verifica entro 6 mesi prima della prima dose).

    14. Rischio di sanguinamento clinicamente significativo incluso:

  • Tendenza emorragica o trombotica ereditaria o acquisita nota (ad esempio, telangiectasia emorragica ereditaria o malattia di von Willebrand)
  • Sintomi di sanguinamento come emottisi (> mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo) e sanguinamento gastrointestinale entro 3 mesi prima dello screening
  • Agenti trombolitici entro 10 giorni prima della prima dose

  • Riceve terapia anticoagulante (ad esempio, anticoagulanti, antiaggreganti), e l'INR e APTT del soggetto non sono entro l'intervallo terapeutico previsto dell'anticoagulante (eccetto eparina sodica per mantenere la pervietà del catetere venoso centrale) 15. Storia di trapianto di organo solido. 16. HIV noto o malattia correlata all'AIDS o riceve terapia steroidea sistemica (prednisone <10 mg/giorno o dosi equivalenti di altri corticosteroidi sono accettabili) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento di studio.

    17. Infezione attiva o non controllata nota che potrebbe interferire con lo studio (come richiedere antibiotici per via endovenosa, farmaci antivirali o antifungini).

    18. Ascite o versamento pleurico non controllati che richiedono drenaggio ripetuto (giudizio dello Sperimentatore).

    19. Storia passata o attuale di neoplasia diversa dall'HCC, eccetto per carcinoma cutaneo non melanoma trattato curativamente, carcinoma in situ della cervice, o altro cancro trattato curativamente e senza evidenza di malattia per almeno 3 anni.

    20. Metastasi del SNC o leptomeningea nota che è sintomatica o non trattata (eccetto per casi asintomatici che non richiedono trattamento).

    21. Storia di abuso di droghe o dipendenza allo stadio attuale. 22. Il soggetto ha qualsiasi altra condizione o motivo che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, interferisce con la capacità del soggetto di partecipare alla sperimentazione, espone il soggetto a rischio indebito o complica l'interpretazione dei dati