Фаза 2 исследования препарата WGI-0301 в комбинации с ленватинибом у пациентов с распространенным ГЦР

Критерии включения:

• 1. Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия, мужской или женский пол.
  2. Добровольное согласие на предоставление подписанного информированного согласия и готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

  3. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ГЦК или клинический диагноз ГЦК в соответствии с критериями AASLD.

  4. Стадия BCLC C или BCLC B с билобарным поражением и инфильтративным характером, подходящим только для системной противоопухолевой терапии, и не подходящим для любых радикальных хирургических вмешательств, трансплантации печени или локальной терапии (классификация BCLC см. в Приложении 6, раздел 14.6).

  5. Только для этапа 1: Неэффективность как минимум первой линии стандартного лечения (подтвержденная прогрессия заболевания по данным визуализации) или непереносимость без ограничений по количеству предыдущих линий системного лечения.

  6. Только для этапа 2: У пациентов должно быть объективное рентгенографическое прогрессирование заболевания или непереносимость после только одной предыдущей линии системной иммунотерапии с анти-PD-1/PD-L1 mAb, применяемой в качестве монотерапии или в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими терапиями (предыдущая локорегионарная терапия, такая как хирургия, радиочастотная абляция или трансаретериальная хемоэмболизация, также разрешена, но не считается системной терапией, при условии, что прогрессирование было задокументировано после этих терапий, и прошло ≥4 недель с момента последней терапии).

  7. Пригодность для лечения ленватинибом, определенная исследователями в соответствии с инструкцией по применению и клиническим суждением.

  8. ECOG PS 0 или 1 в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства (ECOG PS см. в Приложении 3, раздел 14.3).

  9. У пациентов должна быть как минимум одна измеримая опухоль в соответствии с RECIST 1.1, определенная исследователем, и которая не была мишенью локальной или региональной терапии, включая трансаретериальную хемоэмболизацию, внутриартериальную химиотерапию, этанол или радиочастотную абляцию; новая область опухолевой прогрессии внутри или рядом с ранее леченным поражением, если она четко измерима радиологом, допустима.

  10. Ожидаемая продолжительность жизни по оценке исследователя >12 недель.
  11.
  Восстановление до ≤1 степени (CTCAE V6.0) от токсичностей, связанных с любыми предыдущими лечениями, за исключением случаев, когда нежелательные явления клинически незначимы и/или стабильны на фоне поддерживающей терапии, такой как алопеция, периферическая нейропатия 2 степени и гипотиреоз, стабилизированный на заместительной гормональной терапии.

  12. Будет запрошен сбор архивного образца ткани (если доступен) или согласие на биопсию опухолевой ткани для тестирования биомаркеров; однако субъект не будет исключен из участия в исследовании, если образец ткани недоступен для сбора или недостаточен для анализа.

  13. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Класс функции печени по Чайлд-Пью A или B (балл ≤7) (см. Приложение 6, раздел 14.6)
  • АСТ и АЛТ ≤3,0 × ВГН, и общий билирубин ≤2 × ВГН
  • Сывороточный альбумин ≥2,8 г/дл
  • КК ≥50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта: КК (мл/мин) = [140-возраст (лет)] × масса тела (кг)/[72 × Scr (мг/дл)]{×0,85 для женщин})
  • Белок в моче <2+ при анализе тест-полоской; если белок в моче ≥2+, должен быть выполнен 24-часовой количественный анализ мочи на белок. Пациенты с 24-часовым белком в моче ≥1 г будут исключены.
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,0 (за исключением терапии варфарином)
  • Гемоглобин ≥8,5 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов >1000/мм³, количество тромбоцитов ≥60 000/мм³ (без переливания крови, продуктов крови, факторов роста клеток, альбумина или любых других корректирующих терапевтических препаратов в течение 14 дней) 14. Участники с инфекцией HBV или HCV будут допущены, если они соответствуют следующим критериям:
  • HBV-ГЦК: Разрешенная HBV-инфекция (как свидетельствует обнаруживаемое антитело к поверхностному антигену HBV, обнаруживаемое антитело к ядерному антигену HBV, необнаруживаемая ДНК HBV и необнаруживаемый поверхностный антиген HBV) или хроническая HBV-инфекция (как свидетельствует обнаруживаемый поверхностный антиген HBV или ДНК HBV). Субъекты с хронической HBV-инфекцией должны иметь ДНК HBV <500 МЕ/мл и должны управляться в соответствии с руководствами по лечению. Те, кто находится на противовирусной терапии при скрининге, должны были лечиться >2 недель до первой дозы.

  • HCV-ГЦК: Разрешенная HCV-инфекция (как свидетельствует необнаруживаемая РНК HCV) или стабильная HCV-инфекция (например, нормальные показатели функции печени или бессимптомное течение). Пациенты с положительной РНК HCV, требующие лечения прямыми противовирусными агентами, или те, у кого ко-инфекция HBV и HCV, исключаются.

    15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 3 дней до получения первой дозы исследуемого препарата и должны использовать принятые высокоэффективные методы контрацепции с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования или быть хирургически стерильными в течение всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения введения исследуемого препарата. См. Приложение 1 для одобренных протоколом высокоэффективных комбинаций методов контрацепции.

Критерии исключения:

• 1. Беременные или кормящие пациенты или планирующие зачать или стать отцами детей в течение предполагаемой продолжительности исследования.

  2. Фиброламеллярная карцинома или смешанная гепатохолангиокарцинома.
  3. Полная окклюзия основной воротной вены или полой вены из-за ГЦК (Основная воротная вена определяется как часть воротной вены между соединением селезеночной и верхней брыжеечной вен и первым разветвлением на левую и правую вены).

  4. Крупная хирургия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства или наличие любых серьезных незаживших ран, язв или нелеченных переломов при скрининге.

  5. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам WGI-0301, аналогичным препаратам или липосомальным препаратам или родственным вспомогательным веществам.

  6. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам ленватиниба или аналогичным препаратам.

  7. Только для этапа 2: Получал ранее терапию ленватинибом или лечение любыми агентами, нацеленными на путь PI3K/AKT.

  8. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

  9. Локорегионарная терапия печени в течение 4 недель до первой дозы, включая, но не ограничиваясь TACE, лучевой терапией, радиочастотной абляцией, микроволновой терапией (за исключением паллиативной лучевой терапии для облегчения костной боли, завершенной как минимум за 2 недели до первой дозы).

  10. Таргетная терапия малыми молекулами и традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями, полученные в течение 2 недель до первой дозы, или химиотерапия, биологическая терапия и другие противоопухолевые лечения, полученные в течение 4 недель до первой дозы.

  11. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы (например, пациенты с сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа, требующие лечения, или те, у кого HbA1c ≥8,0%).

  12. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая:

  • Неконтролируемую хроническую гипертензию, определяемую как систолическое артериальное давление ≥150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. ст. на основе среднего значения ≥2 измерений; или анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
  • Клинически значимую гипотензию по оценке исследователя (например, систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст. или среднее артериальное давление <65 мм рт. ст. при двух последовательных измерениях на визите скрининга).
  • Застойную сердечную недостаточность NYHA класса III или IV, инфаркт миокарда или инсульт, нестабильную стенокардию, перикардиальный выпот (за исключением следового перикардиального выпота, выявленного эхокардиографией) или фракцию выброса левого желудочка <45% в течение 6 месяцев до первой дозы.
  • Первичную кардиомиопатию (например, дилатационную кардиомиопатию, гипертрофическую кардиомиопатию, аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка, рестриктивную кардиомиопатию, неопределенную кардиомиопатию).

  • Брадикардию (известный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний и либо физикальное обследование в покое, либо электрокардиограмма, указывающая на частоту сердечных сокращений <50 уд/мин), или скрининговая ЭКГ, указывающая на QTcF >470 мсек, для первого аномального QTcF требовалось 2 повторных теста, и брались 3 средних значения. Или есть тяжелая аритмия, требующая дальнейшего лечения, включая, но не ограничиваясь желудочковой фибрилляцией, фибрилляцией предсердий, устойчивой желудочковой тахикардией, атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени, пируэтной тахикардией и т.д.

    13. Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, включая:

  • Анамнез затрудненного глотания, мальабсорбции или другого хронического желудочно-кишечного заболевания, или состояний, которые могут препятствовать соблюдению и/или всасыванию тестируемых продуктов.
  • Желудочно-кишечную перфорацию и/или свищ, внутрибрюшной абсцесс или кишечную непроходимость в течение 6 месяцев до первой дозы.

  • Клинически значимое желудочное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы (пациенты могут быть включены, если на визуализации присутствуют варикозно расширенные вены пищевода и желудка, но в течение 6 месяцев до первой дозы не происходит кровотечения или стационарного медицинского вмешательства).

    14. Клинически значимые риски кровотечения, включая:

  • Известные наследственные или приобретенные склонности к кровотечениям или тромбозам (например, наследственная геморрагическая телеангиэктазия или болезнь фон Виллебранда)
  • Симптомы кровотечения, такие как кровохарканье (>половины чайной ложки ярко-красной крови) и желудочно-кишечное кровотечение в течение 3 месяцев до скрининга
  • Тромболитические агенты в течение 10 дней до первой дозы

  • Получение антикоагулянтной терапии (например, антикоагулянтов, антиагрегантов), и МНО и АЧТВ субъекта не находятся в ожидаемом терапевтическом диапазоне антикоагулянта (за исключением гепарина натрия для поддержания проходимости центрального венозного катетера) 15. Анамнез трансплантации твердых органов. 16. Известная ВИЧ-инфекция или заболевание, связанное со СПИДом, или получение системной стероидной терапии (преднизон <10 мг/день или эквивалентные дозы других кортикостероидов допустимы) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

    17. Известная активная или неконтролируемая инфекция, которая может мешать исследованию (например, требующая внутривенных антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов).

    18. Неконтролируемый асцит или плевральный выпот, требующий повторного дренирования (по суждению исследователя).

    19. Прошлый или текущий анамнез новообразований, отличных от ГЦК, за исключением радикально леченного немеланомного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или другого рака, радикально леченного и без признаков заболевания в течение как минимум 3 лет.

    20. Известные метастазы в ЦНС или лептоменингеальные метастазы, которые являются либо симптоматическими, либо нелеченными (за исключением бессимптомных случаев, не требующих лечения).

    21. Анамнез злоупотребления наркотиками или зависимости на настоящем этапе. 22. У субъекта есть любые другие состояния или причины, которые, по мнению исследователя, мешают способности субъекта участвовать в испытании, подвергают субъекта неоправданному риску или осложняют интерпретацию данных.