Étude de phase 2 du WGI-0301 plus le Lenvatinib chez les patients atteints d'un CHC avancé

Critères d'inclusion :

• 1. Âge ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé, homme ou femme. 2. Consentent volontairement à fournir un consentement éclairé signé et sont disposés et capables de respecter tous les aspects du protocole.

  3. Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de CHC, ou diagnostic clinique de CHC selon les critères de l'AASLD.

  4. Stade BCLC C ou stade BCLC B avec atteinte bilobaire et nature infiltrante ne convenant qu'à un traitement anti-tumoral systémique, et ne convenant à aucune chirurgie curative, transplantation hépatique ou thérapie locale (voir classification BCLC à l'annexe 6, section 14.6).

  5. Étape 1 uniquement : Au moins un échec d'un traitement standard de première ligne (progression de la maladie confirmée par imagerie) ou intolérance sans restriction sur le nombre de lignes antérieures de traitement systémique.

  6. Étape 2 uniquement : Les patients doivent présenter une progression radiographique objective de la maladie ou une intolérance après une seule ligne antérieure de traitement d'immunothérapie systémique avec un anti-PD-1/PD-L1 mAb administré en monothérapie ou en combinaison avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies (les thérapies locorégionales antérieures telles que la chirurgie, l'ablation par radiofréquence ou la chimioembolisation trans-artérielle sont également autorisées mais ne sont pas comptées comme thérapie systémique, à condition qu'une progression ait été documentée après ces thérapies, et que ≥ 4 semaines se soient écoulées depuis la dernière thérapie).

  7. Éligibles au traitement par Lenvatinib, tel que déterminé par les investigateurs selon la notice d'information et le jugement clinique.

  8. PS ECOG de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude (voir PS ECOG à l'annexe 3, section 14.3).

  9. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1, déterminée par l'investigateur, et qui n'a pas été la cible d'une thérapie locale ou régionale, y compris la chimioembolisation trans-artérielle, la chimiothérapie intra-artérielle, l'éthanol ou l'ablation par radiofréquence ; une nouvelle zone de progression tumorale dans ou adjacente à une lésion précédemment traitée, si clairement mesurable par un radiologue, est acceptable.

  10. Espérance de vie selon le jugement de l'investigateur > 12 semaines. 11. Récupération jusqu'à ≤ Grade 1 (CTCAE V6.0) des toxicités liées à tout traitement antérieur, sauf si les événements indésirables sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien, tels que l'alopécie, la neuropathie périphérique de grade 2 et l'hypothyroïdie stabilisée sous traitement hormonal substitutif.

  12. La collecte d'un échantillon de tissu archivé sera demandée (si disponible) ou consentement à subir une biopsie de tissu tumoral pour les tests de biomarqueurs ; cependant, un sujet ne sera pas exclu de participer à l'étude si l'échantillon de tissu n'est pas disponible pour la collecte ou est insuffisant pour l'analyse.

  13. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate comme défini ci-dessous :

  • Classe de fonction hépatique Child-Pugh A ou B (score ≤ 7) (voir annexe 6, section 14.6)
  • AST et ALT ≤ 3,0 × LNS, et bilirubine totale ≤ 2 × LNS
  • Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL
  • ClCr ≥ 50 ml/min (formule de Cockcroft-Gault : ClCr (ml/min) = [140-âge(années)] × poids corporel (kg) / [72 × Scr (mg/dl)] {× 0,85 pour les sujets féminins})
  • Protéinurie < 2+ par analyse à la bandelette ; si la protéinurie est ≥ 2+, une quantification de la protéinurie des 24 heures doit être réalisée. Les patients avec une protéinurie des 24 heures ≥ 1 g seront exclus.
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 2,0 (sauf pour un traitement par warfarine)
  • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL, numération absolue des neutrophiles > 1000/mm³, numération plaquettaire ≥ 60 000/mm³ (pas de transfusion sanguine, produits sanguins, facteurs de croissance cellulaire, albumine ou tout autre médicament thérapeutique correctif dans les 14 jours) 14. Les participants avec une infection par le VHB ou le VHC seront autorisés s'ils répondent aux critères suivants :
  • CHC-VHB : Infection par le VHB résolue (comme en témoignent la détection d'anticorps de surface du VHB, la détection d'anticorps du cœur du VHB, l'ADN du VHB indétectable et l'antigène de surface du VHB indétectable) ou infection chronique par le VHB (comme en témoignent la détection de l'antigène de surface du VHB ou de l'ADN du VHB). Les sujets avec une infection chronique par le VHB doivent avoir un ADN du VHB < 500 UI/mL et doivent être pris en charge selon les directives de traitement. Ceux sous traitement antiviral au moment du dépistage doivent avoir été traités pendant >2 semaines avant la première dose.

  • CHC-VHC : Infection par le VHC résolue (comme en témoigne l'ARN du VHC indétectable), ou infection par le VHC stable (telle que des tests de fonction hépatique normaux ou étant asymptomatique). Les patients avec un ARN du VHC positif nécessitant un traitement par agents antiviraux directs, ou ceux avec une co-infection VHB et VHC sont exclus.

    15. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la première dose du médicament de l'étude et doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces acceptées depuis la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, ou être stérilisés chirurgicalement, pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 3 mois après l'administration du médicament de l'étude. Voir l'annexe 1 pour les combinaisons de méthodes contraceptives hautement efficaces approuvées par le protocole.

Critères d'exclusion :

• 1. Patients enceintes ou allaitantes, ou prévoyant de concevoir ou avoir des enfants pendant la durée projetée de l'étude.

  2. Carcinome fibrolamellaire ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte. 3. Occlusion complète de la veine porte principale ou de la veine cave due au CHC (la veine porte principale est définie comme la partie de la veine porte entre l'union des veines splénique et mésentérique supérieure et la première bifurcation en veine gauche et droite).

  4. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude, ou présence de toute plaie non cicatrisée grave, ulcère ou fracture non traitée au dépistage.

  5. Allergie ou hypersensibilité antérieurement identifiée aux composants du WGI-0301, des médicaments similaires ou des médicaments liposomaux ou des excipients associés.

  6. Allergie ou hypersensibilité antérieurement identifiée aux composants du Lenvatinib ou des médicaments similaires.

  7. Étape 2 uniquement : A déjà reçu un traitement par Lenvatinib ou un traitement avec des agents ciblant la voie PI3K/AKT.

  8. Participe actuellement et reçoit une thérapie de l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu une thérapie de l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

  9. Thérapie locorégionale au foie dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris mais sans s'y limiter, TACE, radiothérapie, ablation par radiofréquence, micro-ondes (sauf radiothérapie palliative pour soulager la douleur osseuse terminée au moins 2 semaines avant la première dose).

  10. Thérapie ciblée à petites molécules et médecine traditionnelle chinoise avec indications antitumorales reçues dans les 2 semaines précédant la première dose, ou chimiothérapie, thérapie biologique et autres traitements antitumoraux reçus dans les 4 semaines précédant la première dose.

  11. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose (par exemple, patients avec diabète de type 1 ou diabète de type 2 nécessitant un traitement, ou ceux avec HbA1c ≥ 8,0 %.

  12. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative incluant :

  • Hypertension chronique non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg basée sur la moyenne de ≥ 2 mesures ; ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
  • Hypotension cliniquement significative telle qu'évaluée par l'investigateur (par exemple, pression artérielle systolique < 90 mmHg ou pression artérielle moyenne < 65 mmHg sur deux mesures consécutives lors de la visite de dépistage).
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA III ou IV, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, angine de poitrine instable, épanchement péricardique (à l'exclusion d'un épanchement péricardique minime identifié par échocardiographie) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % dans les 6 mois précédant la première dose.
  • Cardiomyopathie primaire (par exemple, cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène, cardiomyopathie restrictive, cardiomyopathie indéterminée).

  • Bradycardie (antécédents connus de maladie cardiovasculaire et soit examen physique au repos soit électrocardiogramme indiquant une fréquence cardiaque < 50 bpm), ou ECG de dépistage indiquant un QTcF > 470 msec, 2 retests étaient requis pour le premier QTcF anormal, et 3 valeurs moyennes étaient prises. Ou il y a une arythmie sévère nécessitant un traitement supplémentaire, incluant mais sans s'y limiter, fibrillation ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire soutenue, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, torsades de pointes, etc.

    13. Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs incluant :

  • Antécédents médicaux de difficulté à avaler, malabsorption ou autre maladie gastro-intestinale chronique, ou conditions pouvant entraver la compliance et/ou l'absorption des produits testés.
  • Perforation gastro-intestinale et/ou fistule, abcès intra-abdominal ou occlusion intestinale dans les 6 mois précédant la première dose.

  • Saignement gastrique cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose (les patients peuvent être inscrits si des varices œsophagiennes et gastriques sont présentes à l'imagerie, mais aucun événement hémorragique ou intervention médicale hospitalière ne survient dans les 6 mois précédant la première dose).

    14. Risques de saignement cliniquement significatifs incluant :

  • Tendances hémorragiques ou thrombotiques héréditaires ou acquises connues (par exemple, télangiectasie hémorragique héréditaire ou maladie de von Willebrand)
  • Symptômes de saignement tels que hémoptysie (> demi-cuillère à café de sang rouge vif) et saignement gastro-intestinal dans les 3 mois précédant le dépistage
  • Agents thrombolytiques dans les 10 jours précédant la première dose

  • Recevant un traitement anticoagulant (par exemple, anticoagulants, antiplaquettaires), et l'INR et le TCA du sujet ne sont pas dans la plage thérapeutique attendue de l'anticoagulant (sauf l'héparine sodique pour le maintien de la perméabilité du cathéter veineux central) 15. Antécédents de transplantation d'organe solide. 16. VIH connu ou maladie liée au SIDA ou recevant un traitement par stéroïdes systémiques (prednisone <10 mg/jour ou doses équivalentes d'autres corticostéroïdes sont acceptables) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

    17. Infection active ou non contrôlée connue pouvant interférer avec l'étude (telle que nécessitant des antibiotiques intraveineux, des médicaments antiviraux ou antifongiques).

    18. Ascite ou épanchement pleural non contrôlés nécessitant un drainage répété (jugement de l'investigateur).

    19. Antécédents passés ou actuels de néoplasme autre que le CHC, à l'exception du cancer de la peau non mélanome traité de manière curative, du carcinome in situ du col de l'utérus, ou d'un autre cancer traité de manière curative et sans signe de maladie depuis au moins 3 ans.

    20. Métastases du SNC ou leptoméningées connues qui sont soit symptomatiques soit non traitées (sauf pour les cas asymptomatiques ne nécessitant pas de traitement).

    21. Antécédents d'abus de drogues ou de toxicomanie au stade actuel. 22. Le sujet a toute autre condition ou raison qui, de l'avis de l'Investigator, interfère avec la capacité du sujet à participer à l'essai, expose le sujet à un risque injustifié ou complique l'interprétation des données