Badanie fazy 2 preparatu WGI-0301 w połączeniu z lenwatynibem u pacjentów z zaawansowanym HCC

Kryteria włączenia:

• 1. Wiek ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody, płeć męska lub żeńska. 2. Dobrowolna zgoda na podpisanie świadomej zgody oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

  3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie HCC lub kliniczne rozpoznanie HCC zgodnie z kryteriami AASLD.

  4. Stadium BCLC C lub stadium BCLC B z zajęciem obu płatów i charakterem naciekającym, które kwalifikuje się wyłącznie do systemowej terapii przeciwnowotworowej, a nie kwalifikuje się do żadnych zabiegów chirurgicznych z intencją wyleczenia, przeszczepienia wątroby lub terapii miejscowej (klasyfikacja BCLC patrz Załącznik 6, Sekcja 14.6).

  5. Tylko etap 1: Co najmniej niepowodzenie standardowego leczenia pierwszego rzutu (postęp choroby potwierdzony w badaniach obrazowych) lub nietolerancja bez ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii leczenia systemowego.

  6. Tylko etap 2: Pacjenci muszą mieć obiektywny radiologiczny postęp choroby lub nietolerancję po tylko jednej wcześniejszej linii systemowego leczenia immunoterapią z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1/PD-L1 podawanym jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami (dopuszczalne jest również wcześniejsze leczenie miejscowo-regionalne, takie jak chirurgia, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub przezskórna chemoembolizacja tętnicza, pod warunkiem udokumentowania postępu po tych terapiach i upływu ≥4 tygodni od ostatniej terapii).

  7. Kwalifikacja do leczenia lenwatynibem, ustalona przez badaczy zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego i oceną kliniczną.

  8. ECOG PS 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej (ECOG PS patrz Załącznik 3 w Sekcji 14.3).

  9. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę według RECIST 1.1 ustaloną przez badacza, która nie była celem terapii miejscowej lub regionalnej, w tym przezskórnej chemoembolizacji tętniczej, chemioterapii dotętniczej, alkoholizacji lub ablacji prądem o częstotliwości radiowej; dopuszczalny jest nowy obszar progresji guza w obrębie lub przyległy do wcześniej leczonej zmiany, jeśli jest wyraźnie mierzalny przez radiologa.

  10. Przewidywana długość życia w ocenie badacza > 12 tygodni. 11. Ustąpienie toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem do stopnia ≤1 (CTCAE V6.0), chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne przy leczeniu wspomagającym, takie jak łysienie, obwodowa neuropatia stopnia 2 oraz niedoczynność tarczycy ustabilizowana przy substytucyjnej terapii hormonalnej.

  12. Będzie wymagane pobranie zarchiwizowanej próbki tkanki (jeśli dostępna) lub zgoda na biopsję tkanki nowotworowej do badań biomarkerów; jednak uczestnik nie zostanie wykluczony z badania, jeśli próbka tkanki nie będzie dostępna do pobrania lub będzie niewystarczająca do analizy.

  13. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, zdefiniowaną poniżej:

  • Klasa czynności wątroby według Childa-Pugh A lub B (wynik ≤ 7) (patrz Załącznik 6 w Sekcji 14.6)
  • AST i ALT ≤ 3.0 × ULN oraz całkowita bilirubina ≤ 2 × ULN
  • Albumina surowicy ≥ 2.8 g/dL
  • CrCL ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta: CrCL (ml/min) = [140-wiek(lata)] × masa ciała (kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0.85 dla uczestniczek płci żeńskiej})
  • Białko w moczu < 2+ w analizie paskowej; jeśli białko w moczu jest ≥ 2+, należy wykonać 24-godzinną ilościową ocenę białkomoczu. Pacjenci z 24-godzinnym białkomoczem ≥ 1 g zostaną wykluczeni.
  • International normalized ratio (INR) ≤ 2.0 (z wyjątkiem terapii warfaryną)
  • Hemoglobina ≥ 8.5 g/dL, bezwzględna liczba neutrofili > 1000/mm3, liczba płytek krwi ≥ 60 000/mm3 (bez transfuzji krwi, produktów krwiopochodnych, czynników wzrostu komórek, albuminy lub jakichkolwiek innych korygujących leków terapeutycznych w ciągu 14 dni) 14. Uczestnicy z zakażeniem HBV lub HCV będą dopuszczeni, jeśli spełniają następujące kryteria:
  • HBV-HCC: Przebyte zakażenie HBV (potwierdzone wykrywalnym przeciwciałem powierzchniowym HBV, wykrywalnym przeciwciałem rdzeniowym HBV, niewykrywalnym DNA HBV i niewykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV) lub przewlekłe zakażenie HBV (potwierdzone wykrywalnym antygenem powierzchniowym HBV lub DNA HBV). Uczestnicy z przewlekłym zakażeniem HBV muszą mieć DNA HBV < 500 IU/mL i powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi. Osoby przyjmujące terapię przeciwwirusową podczas badania przesiewowego powinny być leczone >2 tygodnie przed pierwszą dawką.

  • HCV-HCC: Przebyte zakażenie HCV (potwierdzone niewykrywalnym RNA HCV) lub stabilne zakażenie HCV (np. z prawidłowymi LFT lub bezobjawowe). Pacjenci z dodatnim RNA HCV wymagający leczenia bezpośrednimi lekami przeciwwirusowymi lub z koinfekcją HBV i HCV są wykluczeni.

    15. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 3 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki leku badawczego i muszą stosować akceptowane wysoce skuteczne metody antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. Mężczyźni leczeni lub włączani do tego protokołu również muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, być chirurgicznie sterylni przez czas trwania udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu podawania leku badawczego. Patrz Załącznik 1 dotyczący zatwierdzonych przez protokół wysoce skutecznych kombinacji metod antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią lub planujący poczęcie lub spłodzenie dziecka w przewidywanym czasie trwania badania.

  2. Rak włóknisto-blaszkowy lub mieszany rak wątrobowokomórkowo-dróg żółciowych. 3. Całkowite zamknięcie głównej żyły wrotnej lub żyły głównej dolnej z powodu HCC (główna żyła wrotna jest zdefiniowana jako część żyły wrotnej między połączeniem żył śledzionowej i krezkowej górnej a pierwszym rozgałęzieniem na żyłę lewą i prawą).

  4. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej lub obecność jakichkolwiek poważnych niegojących się ran, owrzodzeń lub nieleczonych złamań podczas badania przesiewowego.

  5. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki leku WGI-0301, podobnych leków lub leków liposomowych lub związanych substancji pomocniczych.

  6. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki lenwatynibu lub podobnych leków.

  7. Tylko etap 2: Wcześniejsze leczenie lenwatynibem lub leczenie jakimikolwiek środkami ukierunkowanymi na szlak PI3K/AKT.

  8. Obecny udział i otrzymywanie terapii badawczej lub udział w badaniu środka badawczego i otrzymywanie terapii badawczej lub używanie urządzenia badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

  9. Terapia miejscowo-regionalna wątroby w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w tym, ale nie tylko, TACE, radioterapia, ablacja prądem o częstotliwości radiowej, mikrofalowa (z wyjątkiem paliatywnej radioterapii w celu złagodzenia bólu kostnego zakończonej co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką).

  10. Terapia celowana małocząsteczkowa i tradycyjna medycyna chińska o wskazaniach przeciwnowotworowych otrzymane w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, lub chemioterapia, terapia biologiczna i inne leczenia przeciwnowotworowe otrzymane w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.

  11. Klinicznie istotne zaburzenia metabolizmu glukozy (np. pacjenci z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagającą leczenia, lub z HbA1c ≥8.0%).

  12. Klinicznie istotne choroby układu sercowo-naczyniowego, w tym:

  • Niekontrolowane przewlekłe nadciśnienie tętnicze, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg na podstawie średniej z ≥ 2 pomiarów; lub wywiad kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
  • Klinicznie istotna hipotonia w ocenie badacza (np. skurczowe ciśnienie krwi < 90 mmHg lub średnie ciśnienie tętnicze < 65 mmHg w dwóch kolejnych pomiarach podczas wizyty przesiewowej).
  • Niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA, zawał mięśnia sercowego lub udar, niestabilna dławica piersiowa, wysięk osierdziowy (z wyłączeniem śladowego wysięku osierdziowego stwierdzonego w echokardiografii) lub frakcja wyrzutowa lewej komory < 45% w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
  • Pierwotna kardiomiopatia (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, przerostowa, arytmogenna prawokomorowa, restrykcyjna, nieokreślona).

  • Bradykardia (znany wywiad choroby sercowo-naczyniowej i badanie fizykalne w spoczynku lub elektrokardiogram wskazujący częstość akcji serca < 50 uderzeń/min), lub badanie EKG przesiewowe wskazujące QTcF > 470 ms, dla pierwszego nieprawidłowego QTcF wymagane były 2 powtórzenia, i brano 3 wartości średnie. Lub występuje ciężka arytmia wymagająca dalszego leczenia, w tym, ale nie tylko, migotanie komór, migotanie przedsionków, utrzymująca się częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia, torsade de pointes, itp.

    13. Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:

  • Wywiad trudności w połykaniu, zaburzeń wchłaniania lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych, lub stanów, które mogą utrudniać zgodność i/lub wchłanianie badanych produktów.
  • Perforacja przewodu pokarmowego i/lub przetoka, ropień wewnątrzbrzuszny lub niedrożność jelit w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.

  • Klinicznie istotne krwawienie z żołądka w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką (pacjenci mogą być włączeni, jeśli na obrazowaniu stwierdza się żylaki przełyku i żołądka, ale nie występuje zdarzenie krwotoczne lub hospitalizacja z interwencją medyczną w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką).

    14. Klinicznie istotne ryzyko krwawienia, w tym:

  • Znane dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień lub zakrzepicy (np. dziedziczna teleangiektazja krwotoczna lub choroba von Willebranda)
  • Objawy krwawienia, takie jak krwioplucie (> pół łyżeczki jasnoczerwonej krwi) i krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Leki trombolityczne w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką

  • Otrzymywanie terapii przeciwzakrzepowej (np. antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe), a INR i APTT uczestnika nie mieszczą się w oczekiwanym zakresie terapeutycznym antykoagulantu (z wyjątkiem heparyny sodowej do utrzymania drożności cewnika żylnego) 15. Wywiad przeszczepu narządu stałego. 16. Znane zakażenie HIV lub choroba związana z AIDS lub otrzymywanie systemowej terapii steroidowej (prednizon <10 mg/dzień lub równoważne dawki innych kortykosteroidów są dopuszczalne) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

    17. Znana aktywna lub niekontrolowana infekcja, która mogłaby zakłócić badanie (np. wymagająca dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych).

    18. Niekontrolowany wodobrzusze lub wysięk opłucnowy wymagający powtarzanego drenażu (ocena badacza).

    19. Przebyty lub obecny wywiad nowotworu innego niż HCC, z wyjątkiem radykalnie leczonego nieczerniakowego raka skóry, raka in situ szyjki macicy lub innego raka radykalnie leczonego i bez dowodów choroby przez co najmniej 3 lata.

    20. Znane przerzuty do OUN lub opon miękkich, które są objawowe lub nieleczone (z wyjątkiem przypadków bezobjawowych nie wymagających leczenia).

    21. Wywiad nadużywania lub uzależnienia od narkotyków na obecnym etapie. 22. Uczestnik ma jakiekolwiek inne stany lub powody, które w opinii badacza zakłócają zdolność uczestnika do udziału w badaniu, narażają uczestnika na nieuzasadnione ryzyko lub komplikują interpretację danych