Vaiheen 2 tutkimus WGI-0301:stä yhdessä lenvatinibin kanssa potilailla, joilla on edistynyt HCC

Osallistumiskriteerit:

• 1. Vähintään 18 vuotta täyttänyt allekirjoituspäivänä, mies tai nainen. 2. Suostuu vapaaehtoisesti allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia protokollan osia.

  3. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu HCC-diagnoosi tai HCC:n kliininen diagnoosi AASLD-kriteerien mukaisesti.

  4. BCLC-vaihe C tai BCLC-vaihe B, jossa on kaksipuolinen levinneisyys ja infiltratiivinen luonne, joka soveltuu vain systemaattiseen antikasvainhoitoon, eikä sovellu mihinkään parantaviin leikkauksiin, maksansiirtoon tai paikallishoitoon (BCLC-luokitus, katso liite 6, kohta 14.6).

  5. Vain vaihe 1: Vähintään ensimmäisen linjan standardihoidon epäonnistuminen (sairauden etenemä kuvantamistutkimuksin varmistettu) tai sietämättömyys ilman rajoitusta aiemmien systemaattisten hoitojen lukumäärässä.

  6. Vain vaihe 2: Potilaan täytyy olla saanut objektiivisen radiologisen sairauden etenemisen tai sietämättömyyden vain yhden aiemman systemaattisen immunoterapiahoidon jälkeen, jossa on käytetty anti-PD-1/PD-L1-mAb:ta joko yksin tai yhdistelmässä muiden tarkistuspisteen estäjien tai muiden hoitojen kanssa (Aiemmat paikalliset hoidot, kuten leikkaus, radio-taajuusablato tai transarteriaalinen kemioembolisointi, ovat myös sallittuja, mutta niitä ei lasketa systemaattiseksi hoidoksi, edellyttäen että etenemä on dokumentoitu näiden hoitojen jälkeen ja vähintään 4 viikkoa on kulunut viimeisestä hoidosta).

  7. Kelvollinen Lenvatinib-hoitoon tutkijoiden määrittämänä pakkausselosteen ja kliinisen arvion perusteella.

  8. ECOG PS 0 tai 1 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusvälineen annosta (ECOG PS, katso liite 3 kohdassa 14.3).

  9. Potilaalla täytyy olla vähintään yksi mitattava leesio tutkijan määrittämänä RECIST 1.1:n mukaisesti, eikä sen ole ollut paikallisen tai alueellisen hoidon kohde, mukaan lukien transarteriaalinen kemioembolisointi, intraarteriaalinen kemoterapia, etanoli tai radio-taajuusablato; uusi kasvaimen etenemisalue aiemmin hoidetun leesion sisällä tai sen vieressä, jos se on radiologin selkeästi mitattavissa, on hyväksyttävä.

  10. Tutkijan arvion mukaan yli 12 viikkoa elossa pysyminen. 11. Toipuminen ≤ asteen 1 (CTCAE V6.0) aiempiin hoitoihin liittyvistä myrkytyksistä, ellei haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai vakaatu tukihoidolla, kuten kaljuus, asteen 2 perifeerinen neuropatia ja kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaantunut hormoni korvaushoidolla.

  12. Arkistoitujen kudosnäytteiden keräämistä pyydetään (jos saatavilla) tai suostutaan läpikäymään kasvaimen kudosbiopsia biomarkkeritestaukseen; kuitenkin koehenkilöä ei estetä osallistumasta tutkimukseen, jos kudosnäytettä ei ole saatavilla kerättäväksi tai se muuten on riittämätön analyysiin.

  13. Potilailla täytyy olla riittävä elintoiminto alla määriteltynä:

  • Child-Pugh maksatoimintaluokka A tai luokka B (pisteet ≤ 7) (katso liite 6 kohdassa 14.6)
  • AST ja ALT ≤ 3,0 × ULN ja kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN
  • Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
  • CrCL ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava: CrCL (ml/min) = [140-ikä(vuotta)] × paino (kg) / [72 × Scr (mg/dl)] { × 0,85 naispotilaille})
  • Virtsan proteiini < 2+ testiliuska-analyysillä; jos virtsan proteiini on ≥ 2+, 24 tunnin virtsan proteiinin määritys on suoritettava. Potilaat, joilla 24 tunnin virtsan proteiini ≥ 1 g, suljetaan pois.
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 2,0 (lukuun ottamatta varfariinihoitoa)
  • Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dl, absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä > 1000/mm3, verihiutaleiden lukumäärä ≥ 60 000/mm3 (ei verensiirtoa, verituotteita, solujen kasvutekijöitä, albumiinia tai muita korjaavia lääkkeitä 14 päivän kuluessa) 14. HBV- tai HCV-tartunnan saaneet osallistujat sallitaan, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:
  • HBV-HCC: Ratkaistu HBV-tartunta (todistettavissa havaittavissa olevalla HBV-pinta- vasta-aineella, havaittavissa olevalla HBV-ydin vasta-aineella, havaitsemattomalla HBV-DNA:lla ja havaitsemattomalla HBV-pinta-antigeenilla) tai krooninen HBV-tartunta (todistettavissa havaittavissa olevalla HBV-pinta-antigeenilla tai HBV-DNA:lla). Kroonisen HBV-tartunnan saaneilla koehenkilöillä täytyy olla HBV-DNA < 500 IU/ml ja heitä tulee hoitaa hoito-ohjeiden mukaisesti. Niillä, jotka ovat antiviralisen hoidon alaisena seulonnassa, hoidon tulisi olla kestänyt >2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.

  • HCV-HCC: Ratkaistu HCV-tartunta (todistettavissa havaitsemattomalla HCV-RNA:lla) tai vakaa HCV-tartunta (kuten normaali maksan toimintatestit tai oireettomuus). Positiivisen HCV-RNA:n vaativat suorat viruslääkehoidot tai HBV- ja HCV-yhteistartunnan saaneet potilaat suljetaan pois.

    15. WOCBP:lla täytyy olla negatiivinen seerumin raskaus testi 3 päivän kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annosta ja hänen täytyy käyttää hyväksyttyjä erittäin tehokkaita ehkäisy menetelmiä tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkestä lähtien 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen. Tässä protokollassa hoidettavien tai rekisteröityvien miesten täytyy myös suostua käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta tai olla kirurgisesti sterilisoitu tutkimuksen keston ajan ja 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen annon päättymisen jälkeen. Katso liite 1 protokollassa hyväksytyistä erittäin tehokkaista ehkäisy yhdistelmistä.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Raskaana olevat tai imettävät potilaat tai odottavat tulevan raskaaksi tai isyyden tutkimuksen arvioidun keston aikana.

  2. Fibrolamellaarinen karsinooma tai sekoitettu hepatosellulaarinen kolangiokarsinooma. 3. Pääporttilaskimon tai ontelolaskimon täydellinen tukkeutuminen HCC:n vuoksi (Pääporttilaskimo määritellään porttilaskimon osaksi, joka sijaitsee perna- ja yläsuolilaskimon liitoksen ja ensimmäisen hajaannuksen vasempaan ja oikeaan laskimoon välillä).

  4. Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusvälineen annosta tai vakavia parantumattomia haavoja, haavaumia tai hoitamattomia murtumia seulonnassa.

  5. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys WGI-0301:n ainesosiin, vastaaviin lääkkeisiin tai liposomaalisiin lääkkeisiin tai niihin liittyviin täyteaineisiin.

  6. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys Lenvatinibin ainesosiin tai vastaaviin lääkkeisiin.

  7. Vain vaihe 2: On saanut aiempaa Lenvatinib-hoitoa tai hoitoa millä tahansa PI3K/AKT-reittiä kohdistavilla aineilla.

  8. Osallistuu tällä hetkellä ja saa tutkimushoitoa tai on osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkittavaa laitetta 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusvälineen annosta.

  9. Paikallinen maksan hoito 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen TACE:hen, sädehoitoon, radio-taajuusablatoon, mikroaaltoon (lukuun ottamatta luukipua lievittävää palliatiivista sädehoitoa, joka on suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta).

  10. Pienimolekyylistä kohdennettua hoitoa ja perinteistä kiinalaista lääkitystä, joilla on antikasvainindikaatioita, saatu 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai kemoterapiaa, biologista hoitoa ja muita antikasvainhoitoja saatu 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.

  11. Kliinisesti merkittäviä glukoosiaineenvaihdunnan poikkeavuuksia (esim. Tyypin 1 diabetesta tai tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, jotka vaativat hoitoa, tai niillä, joilla on HbA1c ≥8,0 %.

  12. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien:

  • Hoidematon krooninen verenpaine, määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥90 mmHg perustuen vähintään 2 mittauksen keskiarvoon; tai historia verenpaine kriisistä tai verenpaine aivovauriosta.
  • Tutkijan arvioima kliinisesti merkittävä matala verenpaine (esim. Systolinen verenpaine < 90 mmHg tai keskiarteriaalipaine < 65 mmHg kahdessa peräkkäisessä mittauksessa seulontakäynnillä).
  • NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti tai aivohalvaus, epävakaa rintakipu, perikardia nestekerrostuma (lukuun ottamatta kaikuluotauksella tunnistettua jälkiperikardia nestekerrostumaa) tai vasemman kammion poistolajiosuus < 45 % 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
  • Primääri kardiomyopatia (esim. Laajentunut kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, rajoittava kardiomyopatia, määrittämätön kardiomyopatia).

  • Bradykardia (tunnettu sydän- ja verisuonitautihistoria ja joko lepo fysikaalinen tutkimus tai elektrokardiogrammi osoittavat sykkeen < 50 lyöntiä/min, tai seulonta EKG osoittaa QTcF > 470 ms, ensimmäiselle poikkeavalle QTcF:lle vaadittiin 2 uusintatestia ja otettiin 3 keskiarvoa. Tai on vakavaa rytmihäiriöä, joka vaatii jatkohoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen kammiovärinä, eteisvärinä, jatkuva kammiotakykardia, toisen asteen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen blokki, torsades de pointes jne.

    13. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan häiriöt, mukaan lukien:

  • Lääketieteellinen historia nielemisvaikeudesta, imeytymishäiriöstä tai muusta kroonisesta ruoansulatuskanavan sairaudesta tai olosuhteista, jotka voivat haitata testattujen tuotteiden noudattamista ja/tai imeytymistä.
  • Ruoansulatuskanavan perforaatio ja/tai fisteli vatsaontelon absessi tai suoliston tukos 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta.

  • Kliinisesti merkittävä mahaverenvuoto 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta (potilaat voidaan rekisteröidä, jos ruokatorven ja mahalaukun varikositeet ovat kuvantamisessa, mutta verenvuototapahtumaa tai sairaalahoitoa ei tapahdu 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta).

    14. Kliinisesti merkittävät verenvuotoriskit, mukaan lukien:

  • Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuoto- tai tromboositaipumus (esim. Perinnöllinen hemorraginen telangiektasia tai von Willebrandin tauti)
  • Verenvuoto-oireet, kuten yskäveri (> puoli teelusikallista kirkkaanpunaista verta) ja ruoansulatuskanavan verenvuoto 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa
  • Trombolyysiaineet 10 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta

  • Antikoagulanttihoidossa (esim. Antikoagulantit, verihiutaleiden estäjät), ja koehenkilön INR ja APTT eivät ole odotetussa antikoagulantin terapeuttisessa alueessa (lukuun ottamatta natriumheparinia keskuslaskimokatetrin patenssin ylläpitämiseksi) 15. Kiinteiden elinten siirron historia. 16. Tunnettu HIV tai AIDS-liittyvä sairaus tai saa systemaattista steroidihoitoa (prednisoni <10 mg/päivä tai vastaavat annokset muita kortikosteroideja ovat hyväksyttäviä) tai mitään muuta immuunipuolustuksen heikentävää hoitoa 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusvälineen annosta.

    17. Tunnettu aktiivinen tai hallitsematon infektio, joka voisi häiritä tutkimusta (kuten vaatii intravenoosia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä).

    18. Hallitsematon vatsaneste- tai pleura neste kerrostuma, joka vaatii toistuvaa dreeniä (tutkijan arvio).

    19. Aikaisempi tai nykyinen kasvainhistoria muuta kuin HCC, lukuun ottamatta parannetusti hoidettua ei-melanooma ihosyöpää, kohdunkaulan in situ-karsinoomaa tai muuta parannetusti hoidettua syöpää, jossa ei ole ollut tautimerkkejä vähintään 3 vuotta.

    20. Tunnettu keskushermoston tai leptomeningeaan etäpesäkkeitä, jotka ovat joko oireellisia tai hoitamattomia (lukuun ottamatta oireettomia tapauksia, jotka eivät vaadi hoitoa).

    21. Historia huumeiden väärinkäytöstä tai riippuvuudesta nykyisessä vaiheessa. 22. Koehenkilöllä on muita olosuhteita tai syitä, jotka tutkijan mielestä häiritsevät koehenkilön kykyä osallistua kokeeseen, asettavat koehenkilön kohtuuttomaan riskiin tai vaikeuttavat tietojen tulkintaa