Fase 2-studie av WGI-0301 pluss Lenvatinib hos pasienter med avansert HCC

Inklusjonskriterier:

• 1. ≥18 år på dagen for signering av informert samtykke, mann eller kvinne. 2. Frivillig samtykker til å gi signert informert samtykke og er villige og i stand til å følge alle aspekter av protokollen.

  3. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av HCC, eller klinisk diagnose av HCC i henhold til AASLD-kriterier.

  4. BCLC Stadium C eller BCLC Stadium B med bilobær involvering og infiltrativ natur som kun er egnet for systemisk anti-tumorbehandling, og ikke egnet for kurative kirurgiske inngrep, levertransplantasjon eller lokal terapi (BCLC-klassifisering se Vedlegg 6, Avsnitt 14.6).

  5. Kun for stadium 1: Minst første-linje standardbehandlingssvikt (sykdomsprogresjon bekreftet med bilde) eller intoleranse uten restriksjon på antall tidligere linjer med systemisk behandling.

  6. Kun for stadium 2: Pasienter må ha objektiv radiografisk sykdomsprogresjon eller intoleranse etter kun én tidligere linje med systemisk immunterapi med en anti-PD-1/PD-L1 mAb gitt enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier (Tidligere lokoregional terapi som kirurgi, radiofrekvensablasjon eller transarteriell kemoembolisering er også tillatt, men regnes ikke som systemisk terapi, forutsatt at progresjon er dokumentert etter disse terapiutredningene, og ≥4 uker har gått siden siste terapi).

  7. Egnet for behandling med Lenvatinib, som fastslått av forskere i henhold til pakningsvedlegget og klinisk vurdering.

  8. ECOG PS på 0 eller 1 innen 7 dager før første dose av studieintervensjon (ECOG PS se Vedlegg 3 i Avsnitt 14.3).

  9. Pasienter må ha minst én målebar lesjon i henhold til RECIST 1.1 som fastslått av forskeren, og som ikke har vært målet for lokal eller regional terapi inkludert transarteriell kemoembolisering, intraarteriell kjemoterapi, etanol eller radiofrekvensablasjon; et nytt område med tumorprogresjon innenfor eller ved siden av en tidligere behandlet lesjon, hvis klart målebar av en radiolog, er akseptabelt.

  10. Forventet levealder i forskerens vurdering > 12 uker. 11. Tilfriskning til ≤ Grad 1 (CTCAE V6.0) fra toksisiteter relatert til tidligere behandlinger med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile på støtteterapi, som alopeci, Grad 2 perifer nevropati og hypotyreose stabilisert på hormonerstattende terapi.

  12. Innhenting av et arkivert vevsprøve vil bli forespurt (hvor tilgjengelig) eller samtykke til å gjennomgå tumorvevsbiopsi for biomarkertesting; imidlertid vil en deltaker ikke utelukkes fra å delta i studien hvis vevsprøve ikke er tilgjengelig for innhenting eller på annen måte utilstrekkelig for analyse.

  13. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Child-Pugh leversvikt klasse A eller klasse B (score ≤ 7) (se Vedlegg 6 i Avsnitt 14.6)
  • AST og ALT ≤ 3.0 × ULN, og totalt bilirubin ≤ 2 × ULN
  • Serum albumin ≥ 2.8 g/dL
  • CrCL ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel: CrCL (mL/min) = [140-alder(år)] × kroppsvekt (Kg)/[72 × Scr (mg/dl)]{ × 0.85 for kvinnelige deltakere})
  • Urinprotein < 2+ ved dipstick-analyse; hvis urinprotein er ≥ 2+, må en 24-timers urinproteinkvantifisering utføres. Pasienter med 24-timers urinprotein ≥ 1 g vil bli ekskludert.
  • Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 2.0 (unntatt for warfarinterapi)
  • Hemoglobin ≥ 8.5 g/dL, absolutt neutrofilantall > 1000/mm³, plateletantall ≥ 60 000/mm³ (ingen blodoverføring, blodprodukter, cellevekstfaktorer, albumin eller andre korrigerende terapeutiske legemidler innen 14 dager) 14. Deltakere med HBV- eller HCV-infeksjon vil bli tillatt hvis de oppfyller følgende kriterier:
  • HBV-HCC: Løst HBV-infeksjon (som bevist med påviselig HBV-overflateantistoff, påviselig HBV-kjernantistoff, ikke-påviselig HBV-DNA, og ikke-påviselig HBV-overflateantigen) eller kronisk HBV-infeksjon (som bevist med påviselig HBV-overflateantigen eller HBV-DNA). Deltakere med kronisk HBV-infeksjon må ha HBV-DNA < 500 IU/mL og bør behandles i henhold til behandlingsretningslinjer. De som er på antiviral terapi ved screening bør ha blitt behandlet i >2 uker før første dose.

  • HCV-HCC: Løst HCV-infeksjon (som bevist med ikke-påviselig HCV-RNA), eller stabil HCV-infeksjon (som normal leverfunksjonstest eller være asymptomatisk). Pasienter med positiv HCV-RNA som krever direkte antiviral middelbehandling, eller de med HBV- og HCV-koinfeksjon er ekskludert.

    15. Kvinner med barnepotensial må ha et negativt serumgraviditetstest innen 3 dager før mottak av første dose av studiemedisin og må bruke aksepterte svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for signering av informert samtykke gjennom 6 måneder etter siste dose av studielegemidlet. Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke til å bruke adekvat prevensjon før studien, eller være kirurgisk sterilisert, for varigheten av studiedeltakelse, og i 3 måneder etter fullføring av studielegemiddeladministrering. Se Vedlegg 1 for protokollgodkjente svært effektive prevensjonsmetodekombinasjoner.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Gravide eller ammende pasienter eller forventer å bli gravid eller få barn innen den prosjekterte varigheten av studien.

  2. Fibrolamellært karsinom eller blandet hepatocekkulært kolangiokarsinom. 3. Fullstendig okklusjon av hovedportvenen eller vena cava på grunn av HCC (Hovedportvenen er definert som den delen av portvenen mellom foreningen av splen- og superior mesenteric vener og første bifurkasjon inn i venstre og høyre vene).

  4. Stor kirurgi innen 4 uker før første dose av studieintervensjon, eller tilstedeværelse av alvorlige uhelbredte sår, sår eller ubehandlede brudd ved screening.

  5. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet mot komponenter av WGI-0301 lignende legemidler eller liposomale legemidler eller relaterte hjelpestoffer.

  6. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet mot komponenter av Lenvatinib eller lignende legemidler.

  7. Kun for stadium 2: Har mottatt tidligere Lenvatinib-terapi eller behandling med noen midler som retter seg mot PI3K/AKT-veien.

  8. Deltar for tiden og mottar studietterapi eller har deltatt i en studie med et undersøkende middel og mottatt studietterapi eller brukt et undersøkende utstyr innen 4 uker før første dose av studieintervensjon.

  9. Lokoregional terapi til leveren innen 4 uker før første dose, inkludert men ikke begrenset til TACE, stråleterapi, radiofrekvensablasjon, mikrobølge (unntatt palliativ stråleterapi for smertelindring i bein fullført minst 2 uker før første dose).

  10. Småmolekylær målrettet terapi og tradisjonell kinesisk medisin med anti-tumor indikasjoner mottatt innen 2 uker før første dose, eller kjemoterapi, biologisk terapi og andre anti-tumorbehandlinger mottatt innen 4 uker før første dose.

  11. Klinisk signifikante abnormaliteter av glukosemetabolisme (f.eks. Pasienter med diabetes mellitus type 1 eller diabetes mellitus type 2 som krever behandling, eller de med HbA1c ≥8.0%.

  12. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert:

  • Ukontrollert kronisk hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg basert på gjennomsnittet av ≥ 2 målinger; eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
  • Klinisk signifikant hypotensjon som vurdert av forskeren (f.eks., systolisk blodtrykk < 90 mmHg eller middelarterielt trykk < 65 mmHg på to påfølgende målinger ved screeningbesøket).
  • NYHA klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt eller slag, ustabil angina pectoris, perikardial effusjon (unntatt spor perikardial effusjon identifisert ved ekkokardiografi) eller venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon < 45% innen 6 måneder før første dose.
  • Primær kardiomyopati (f.eks., dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen høyre ventrikulær kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati).

  • Bradycardi (kjent historie med kardiovaskulær sykdom og enten fysisk undersøkelse i hvile eller elektrokardiogram som indikerer hjertefrekvens < 50 bpm), eller screening EKG som indikerer QTcF > 470 msek, 2 retester var påkrevd for første abnormale QTcF, og 3 gjennomsnittsverdier ble tatt. Eller det er alvorlig arytmi som krever videre behandling, inkludert men ikke begrenset til ventrikkelflimmer, atrieflimmer, vedvarende ventrikkeltakykardi, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokk, torsades de pointes, etc.

    13. Klinisk signifikant gastrointestinale forstyrrelser inkludert:

  • Medisinsk historie med svelgevansker, malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom, eller tilstander som kan hindre compliance og/eller absorpsjon av de testede produktene.
  • Gastrointestinal perforasjon og/eller fistel intraabdominal absces eller tarmobstruksjon innen 6 måneder før første dose.

  • Klinisk signifikant gastrisk blødning innen 6 måneder før første dose (pasienter kan inkluderes hvis øsofageale og gastriske varicer er tilstede på bilde, men ingen blødningshendelse eller innlagt medisinsk intervensjon oppstår innen 6 måneder før første dose).

    14. Klinisk signifikant blødningsrisiko inkludert:

  • Kjent arvelig eller ervervet blødnings- eller trombotisk tendens (f.eks., arvelig hemorragisk telangiektasi eller von Willebrands sykdom)
  • Blødningssymptomer som hemoptyse (> halv teskje lys rødt blod) og gastrointestinal blødning innen 3 måneder før screening
  • Trombolytiske midler innen 10 dager før første dose

  • Mottar antikoagulant terapi (f.eks., antikoagulantia, antiplateletter), og deltakers INR og APTT er ikke innenfor forventet terapeutisk område av antikoagulant (unntatt natriumheparin for opprettholdelse av sentral venekateter patency) 15. Historie med fast organ transplantasjon. 16. Kjent HIV eller AIDS-relatert sykdom eller mottar systemisk steroidterapi (prednison <10 mg/dag eller ekvivalente doser av andre kortikosteroider er akseptable) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studieintervensjon.

    17. Kjent aktiv eller ukontrollert infeksjon som kan forstyrre studien (som krever intravenøse antibiotika, antivirale eller antimykotiske medikamenter).

    18. Ukontrollert ascites eller pleural effusjon som krever gjentatt drenering (forskerens vurdering).

    19. Tidligere eller nåværende historie med neoplasi annet enn HCC, unntatt kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft, in situ karsinom av livmorhalsen, eller annen kreft kurativt behandlet og uten tegn på sykdom i minst 3 år.

    20. Kjent CNS eller leptomeningeal metastase som enten er symptomatisk eller ubehandlet (unntatt asymptomatiske tilfeller som ikke krever behandling).

    21. Historie med legemiddelmisbruk eller avhengighet på nåværende stadium. 22. Deltaker har noen andre forhold eller grunn som, etter forskerens mening, forstyrrer deltakers evne til å delta i forsøket, plasserer deltakeren under unødvendig risiko eller kompliserer tolkningen av data