Phase-2-Studie von WGI-0301 plus Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC

Einschlusskriterien:

• 1. ≥18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, männlich oder weiblich. 2. Freiwillige Zustimmung zur Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und Bereitschaft und Fähigkeit, alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.

  3. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von HCC oder klinische Diagnose von HCC gemäß AASLD-Kriterien.

  4. BCLC-Stadium C oder BCLC-Stadium B mit bilobärer Beteiligung und infiltrativem Charakter, die nur für eine systemische Antitumortherapie geeignet ist und nicht für kurative Operationen, Lebertransplantation oder lokale Therapie (BCLC-Klassifikation siehe Anhang 6, Abschnitt 14.6).

  5. Nur Phase 1: Mindestens Versagen der Erstlinien-Standardtherapie (durch Bildgebung bestätigte Krankheitsprogression) oder Unverträglichkeit ohne Einschränkung der Anzahl vorheriger systemischer Therapielinien.

  6. Nur Phase 2: Patienten müssen nach nur einer vorherigen systemischen Immuntherapie mit einem Anti-PD-1/PD-L1-mAk, verabreicht als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien, eine objektive radiologische Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit aufweisen (Vorherige lokoregionäre Therapien wie Operation, Radiofrequenzablation oder transarterielle Chemoembolisation sind ebenfalls erlaubt, zählen aber nicht als systemische Therapie, sofern nach diesen Therapien eine Progression dokumentiert wurde und seit der letzten Therapie ≥4 Wochen vergangen sind).

  7. Für eine Behandlung mit Lenvatinib geeignet, wie von den Prüfern gemäß Packungsbeilage und klinischem Urteil bestimmt.

  8. ECOG PS von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention (ECOG PS siehe Anhang 3 in Abschnitt 14.3).

  9. Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 haben, wie vom Prüfer bestimmt, und die nicht Ziel einer lokalen oder regionalen Therapie war, einschließlich transarterieller Chemoembolisation, intraarterieller Chemotherapie, Ethanol- oder Radiofrequenzablation; ein neuer Tumorprogressionsbereich innerhalb oder angrenzend an eine zuvor behandelte Läsion ist akzeptabel, wenn er von einem Radiologen klar messbar ist.

  10. Vom Prüfer eingeschätzte Lebenserwartung > 12 Wochen. 11. Erholung auf ≤ Grad 1 (CTCAE V6.0) von Toxizitäten im Zusammenhang mit vorherigen Behandlungen, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil unter unterstützender Therapie, wie Alopezie, Grad-2-Periphere Neuropathie und Hypothyreose stabilisiert unter Hormonersatztherapie.

  12. Archiviertes Gewebeprobenmaterial wird angefordert (falls verfügbar) oder Zustimmung zur Tumorgewebebiopsie für Biomarker-Tests; jedoch wird ein Proband nicht von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn Gewebeprobenmaterial nicht verfügbar ist oder für Analysen unzureichend ist.

  13. Patienten müssen eine adäquate Organfunktion haben, wie unten definiert:

  • Child-Pugh-Leberfunktionsklasse A oder B (Score ≤ 7) (siehe Anhang 6 in Abschnitt 14.6)
  • AST und ALT ≤ 3,0 × ULN und Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
  • CrCL ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel: CrCL (ml/min) = [140-Alter (Jahre)] × Körpergewicht (kg) / [72 × Scr (mg/dl)] { × 0,85 für weibliche Probanden})
  • Urinprotein < 2+ im Teststreifen; wenn Urinprotein ≥ 2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung durchgeführt werden. Patienten mit 24-Stunden-Urinprotein ≥ 1 g werden ausgeschlossen.
  • International normalized ratio (INR) ≤ 2,0 (außer bei Warfarintherapie)
  • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolute Neutrophilenzahl > 1000/mm³, Thrombozytenzahl ≥ 60.000/mm³ (keine Bluttransfusion, Blutprodukte, Zellwachstumsfaktoren, Albumin oder andere korrigierende Therapeutika innerhalb von 14 Tagen) 14. Teilnehmer mit HBV- oder HCV-Infektion werden zugelassen, wenn sie folgende Kriterien erfüllen:
  • HBV-HCC: Ausgeheilte HBV-Infektion (nachweisbar durch nachweisbare HBV-Oberflächenantikörper, nachweisbare HBV-Core-Antikörper, nicht nachweisbare HBV-DNA und nicht nachweisbares HBV-Oberflächenantigen) oder chronische HBV-Infektion (nachweisbar durch nachweisbares HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA). Probanden mit chronischer HBV-Infektion müssen HBV-DNA < 500 IE/ml haben und sollten gemäß Behandlungsleitlinien behandelt werden. Diejenigen, die zum Screening unter antiviraler Therapie stehen, sollten >2 Wochen vor der ersten Dosis behandelt worden sein.

  • HCV-HCC: Ausgeheilte HCV-Infektion (nachweisbar durch nicht nachweisbare HCV-RNA) oder stabile HCV-Infektion (wie normale Leberfunktionstests oder asymptomatisch). Patienten mit positiver HCV-RNA, die eine direkte antivirale Agenturbehandlung erfordern, oder solche mit HBV- und HCV-Koinfektion sind ausgeschlossen.

    15. WOCBP müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments akzeptierte hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls der Verwendung angemessener Verhütung vor der Studie zustimmen oder chirurgisch steril sein, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Studienmedikamentenverabreichung. Siehe Anhang 1 für protokollgenehmigte hochwirksame Verhütungskombinationen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Schwangere oder stillende Patienten oder solche, die während der geplanten Studiendauer eine Schwangerschaft planen oder Kinder zeugen.

  2. Fibrolamelläres Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom. 3. Vollständiger Verschluss der Hauptpfortader oder Vena cava aufgrund von HCC (Die Hauptpfortader ist definiert als der Teil der Pfortader zwischen der Vereinigung der Milz- und oberen Mesenterialvenen und der ersten Aufteilung in die linke und rechte Vene).

  4. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder Vorhandensein schwerer unverheilter Wunden, Geschwüre oder unbehandelter Frakturen beim Screening.

  5. Vorher identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von WGI-0301 ähnlichen Medikamenten oder liposomalen Medikamenten oder verwandten Hilfsstoffen.

  6. Vorher identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von Lenvatinib oder ähnlichen Medikamenten.

  7. Nur Phase 2: Hat vorherige Lenvatinib-Therapie oder Behandlung mit Wirkstoffen, die auf den PI3K/AKT-Weg abzielen, erhalten.

  8. Derzeitige Teilnahme und Erhalt von Studientherapie oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt von Studientherapie oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.

  9. Lokoregionäre Therapie der Leber innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf TACE, Strahlentherapie, Radiofrequenzablation, Mikrowelle (außer palliative Strahlentherapie zur Knochenschmerzlinderung, abgeschlossen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis).

  10. Kleine Molekül-Zieltherapie und traditionelle chinesische Medizin mit antitumoralen Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder Chemotherapie, biologische Therapie und andere antitumorale Behandlungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten.

  11. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels (z. B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2, die eine Behandlung erfordern, oder solche mit HbA1c ≥8,0 %.

  12. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich:

  • Unkontrollierter chronischer Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck ≥150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg basierend auf dem Durchschnitt von ≥ 2 Messungen; oder Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
  • Klinisch signifikante Hypotonie, wie vom Prüfer eingeschätzt (z. B. systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder mittlerer arterieller Druck < 65 mmHg bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen beim Screening-Besuch).
  • NYHA-Klasse III oder IV kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, instabile Angina pectoris, Perikarderguss (ausgenommen Spurenperikarderguss identifiziert durch Echokardiographie) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 % innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
  • Primäre Kardiomyopathie (z. B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, unbestimmte Kardiomyopathie).

  • Bradykardie (bekannte Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen und entweder körperliche Untersuchung in Ruhe oder Elektrokardiogramm mit Herzfrequenz < 50 bpm), oder Screening-EKG mit QTcF > 470 ms, 2 Wiederholungstests waren für den ersten abnormalen QTcF erforderlich, und 3 Mittelwerte wurden genommen. Oder es liegt eine schwere Arrhythmie vor, die weitere Behandlung erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Fibrillation, Vorhofflimmern, anhaltende ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Torsade de pointes, etc.

    13. Klinisch signifikante gastrointestinale Störungen einschließlich:

  • Medizinische Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen chronischen gastrointestinalen Erkrankungen oder Zuständen, die die Compliance und/oder Absorption der getesteten Produkte beeinträchtigen könnten.
  • Gastrointestinale Perforation und/oder Fistel, intraabdominaler Abszess oder Darmverschluss innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

  • Klinisch signifikante Magenblutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis (Patienten können eingeschlossen werden, wenn bildgebend Ösophagus- und Magenvarizen vorliegen, aber innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis kein Blutungereignis oder stationäre medizinische Intervention auftritt).

    14. Klinisch signifikante Blutungsrisiken einschließlich:

  • Bekannte erbliche oder erworbene Blutungs- oder Thromboseneigungen (z. B. hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie oder Von-Willebrand-Krankheit)
  • Blutungssymptome wie Hämoptyse (> halber Teelöffel hellrotes Blut) und gastrointestinale Blutung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
  • Thrombolytika innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis

  • Erhalt von Antikoagulanzientherapie (z. B. Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer), und INR und APTT des Probanden liegen nicht innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs des Antikoagulans (außer Natriumheparin zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralvenösen Katheters) 15. Vorgeschichte von festen Organtransplantationen. 16. Bekannte HIV- oder AIDS-bedingte Erkrankung oder erhält systemische Steroidtherapie (Prednison <10 mg/Tag oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide sind akzeptabel) oder jede andere Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.

    17. Bekannte aktive oder unkontrollierte Infektion, die die Studie beeinträchtigen könnte (wie intravenöse Antibiotika, antivirale oder antimykotische Medikamente erfordernd).

    18. Unkontrollierter Aszites oder Pleuraerguss, der wiederholte Drainagen erfordert (Einschätzung des Prüfers).

    19. Vergangene oder aktuelle Vorgeschichte von Neoplasmen außer HCC, außer kurativ behandelten nicht-melanozytären Hautkrebsen, in-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses oder anderen kurativ behandelten Krebsarten ohne Krankheitsnachweis für mindestens 3 Jahre.

    20. Bekannte symptomatische oder unbehandelte ZNS- oder Leptomeningealmetastasen (außer asymptomatische Fälle, die keine Behandlung erfordern).

    21. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Sucht im gegenwärtigen Stadium. 22. Der Proband hat andere Zustände oder Gründe, die nach Meinung des Prüfers die Fähigkeit des Probanden zur Studienteilnahme beeinträchtigen, den Probanden unangemessenen Risiken aussetzen oder die Dateninterpretation erschweren