Fase 2-studie van WGI-0301 plus Lenvatinib bij patiënten met gevorderd HCC

Inclusiecriteria:

• 1. ≥18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming, mannelijk of vrouwelijk. 2. Vrijwillig akkoord gaan met het verstrekken van een ondertekende geïnformeerde toestemming en bereid en in staat zijn om aan alle aspecten van het protocol te voldoen.

  3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HCC, of klinische diagnose van HCC volgens de AASLD-criteria.

  4. BCLC-stadium C of BCLC-stadium B met bilobaire betrokkenheid en infiltratieve aard die alleen geschikt is voor systemische antitumorbehandeling, en niet geschikt voor curatieve chirurgie, levertransplantatie of lokale therapie (BCLC-classificatie zie Bijlage 6, Sectie 14.6).

  5. Alleen stadium 1: Ten minste eerste lijn standaardbehandeling falen (ziekteprogressie bevestigd door beeldvorming) of intolerantie zonder beperking van het aantal eerdere lijnen van systemische behandeling.

  6. Alleen stadium 2: Patiënten moeten objectieve radiografische ziekteprogressie of intolerantie hebben na slechts één eerdere lijn van systemische immunotherapiebehandeling met een anti-PD-1/PD-L1-mAb toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpointremmers of andere therapieën (Eerdere locoregionale therapie zoals chirurgie, radiofrequente ablatie of trans-arteriële chemo-embolisatie zijn ook toegestaan maar tellen niet als systemische therapie, mits progressie is gedocumenteerd na deze therapieën, en ≥4 weken zijn verstreken sinds de laatste therapie).

  7. In aanmerking komen voor behandeling met Lenvatinib, zoals bepaald door onderzoekers volgens de bijsluiter en klinisch oordeel.

  8. ECOG PS van 0 of 1 binnen 7 dagen voor de eerste dosis van de studie-interventie (ECOG PS zie Bijlage 3 in Sectie 14.3).

  9. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST 1.1 zoals bepaald door de onderzoeker, en die niet het doel is geweest van lokale of regionale therapie inclusief trans-arteriële chemo-embolisatie, intra-arteriële chemotherapie, ethanol of radiofrequente ablatie; een nieuw gebied van tumorprogressie binnen of aangrenzend aan een eerder behandelde laesie, indien duidelijk meetbaar door een radioloog, is acceptabel.

  10. Levensverwachting volgens het oordeel van de onderzoeker > 12 weken. 11. Herstel tot ≤ Graad 1 (CTCAE V6.0) van toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij de bijwerkingen klinisch niet-significant zijn en/of stabiel zijn met ondersteunende therapie, zoals alopecia, Graad 2 perifere neuropathie en hypothyreoïdie gestabiliseerd met hormoonvervangende therapie.

  12. Verzameling van een gearchiveerd weefselmonster zal worden aangevraagd (indien beschikbaar) of akkoord gaan met het ondergaan van tumorweefselbiopsie voor biomarker-testing; een proefpersoon wordt echter niet uitgesloten van deelname aan de studie als een weefselmonster niet beschikbaar is voor verzameling of anderszins onvoldoende is voor analyse.

  13. Patiënten moeten adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Child-Pugh Leverfunctie Klasse A of Klasse B (score ≤ 7) (zie Bijlage 6 in Sectie 14.6)
  • AST en ALT ≤ 3,0 × ULN, en totaal bilirubine ≤ 2 × ULN
  • Serumalbumine ≥ 2,8 g/dL
  • CrCL ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formule: CrCL (ml/min) = [140-leeftijd(jaar)] × lichaamsgewicht (kg) / [72 × Scr (mg/dl)] { × 0,85 voor vrouwelijke proefpersonen})
  • Urine-eiwit < 2+ door dipstick-analyse; als urine-eiwit ≥ 2+ is, moet een 24-uurs urine-eiwitkwantificering worden uitgevoerd. Patiënten met 24-uurs urine-eiwit ≥ 1 g worden uitgesloten.
  • International normalized ratio (INR) ≤ 2,0 (behalve voor warfarinetherapie)
  • Hemoglobine ≥ 8,5 g/dL, absoluut neutrofielentelling > 1000/mm³, bloedplaatjestelling ≥ 60.000/mm³ (geen bloedtransfusie, bloedproducten, celgroeifactoren, albumine of andere corrigerende therapeutische geneesmiddelen binnen 14 dagen) 14. Deelnemers met HBV- of HCV-infectie worden toegestaan als ze voldoen aan de volgende criteria:
  • HBV-HCC: Opgeloste HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbare HBV-oppervlakte-antilichaam, detecteerbaar HBV-kern-antilichaam, niet-detecteerbaar HBV-DNA en niet-detecteerbaar HBV-oppervlakte-antigeen) of chronische HBV-infectie (zoals blijkt uit detecteerbaar HBV-oppervlakte-antigeen of HBV-DNA). Proefpersonen met chronische HBV-infectie moeten HBV-DNA < 500 IU/mL hebben en moeten worden behandeld volgens behandelrichtlijnen. Degenen die antivirale therapie gebruiken bij screening moeten >2 weken zijn behandeld voor de eerste dosis.

  • HCV-HCC: Opgeloste HCV-infectie (zoals blijkt uit niet-detecteerbaar HCV-RNA), of stabiele HCV-infectie (zoals normale LFT's of asymptomatisch). Patiënten met positief HCV-RNA die directe antivirale middelenbehandeling vereisen, of die met HBV- en HCV-co-infectie worden uitgesloten.

    15. Vrouwen met voortplantingsvermogen (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen voor ontvangst van de eerste dosis studiegeneesmiddel en moeten geaccepteerde zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel. Mannen die worden behandeld of ingeschreven in dit protocol moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie voor de studie, of chirurgisch steriel zijn, gedurende de deelname aan de studie, en voor 3 maanden na voltooiing van toediening van studiegeneesmiddel. Zie Bijlage 1 voor protocol-goedgekeurde zeer effectieve methoden van anticonceptiecombinaties.

Exclusiecriteria:

• 1. Zwangere of zogende patiënten of verwachten zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de studie.

  2. Fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellulair cholangiocarcinoom. 3. Volledige occlusie van de hoofdpoortader of vena cava door HCC (De hoofdpoortader wordt gedefinieerd als het deel van de poortader tussen de samenkomst van de milt- en bovenste mesenteriale aderen en de eerste bifurcatie in de linker- en rechterader).

  4. Grote chirurgie binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studie-interventie, of aanwezigheid van ernstige ongenezen wonden, zweren of onbehandelde fracturen bij screening.

  5. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van WGI-0301 vergelijkbare geneesmiddelen of liposomale geneesmiddelen of gerelateerde hulpstoffen.

  6. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van Lenvatinib of vergelijkbare geneesmiddelen.

  7. Alleen stadium 2: Heeft eerder Lenvatinib-therapie ontvangen of behandeling met middelen gericht op het PI3K/AKT-pad.

  8. Momenteel deelnemend en studietherapie ontvangend of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voor de eerste dosis van de studie-interventie.

  9. Locoregionale therapie aan de lever binnen 4 weken voor de eerste dosis, inclusief maar niet beperkt tot TACE, radiotherapie, radiofrequente ablatie, microgolf (behalve palliatieve radiotherapie voor botpijnverlichting voltooid ten minste 2 weken voor de eerste dosis).

  10. Kleine molecuul gerichte therapie en traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties ontvangen binnen 2 weken voor de eerste dosis, of chemotherapie, biologische therapie en andere antitumorbehandelingen ontvangen binnen 4 weken voor de eerste dosis.

  11. Klinisch significante afwijkingen van glucosemetabolisme (bijv. Patiënten met diabetes mellitus type 1 of diabetes mellitus type 2 die behandeling vereisen, of die met HbA1c ≥8,0%.

  12. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte inclusief:

  • Ongereguleerde chronische hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg gebaseerd op het gemiddelde van ≥ 2 metingen; of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
  • Klinisch significante hypotensie zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. systolische bloeddruk < 90 mmHg of gemiddelde arteriële druk < 65 mmHg bij twee opeenvolgende metingen tijdens het screeningsbezoek).
  • NYHA-klasse III of IV Congestief hartfalen, myocardinfarct of beroerte, instabiele angina pectoris, pericardiale effusie (exclusief sporen pericardiale effusie geïdentificeerd door echocardiografie) of linker ventrikel ejectiefractie < 45% binnen 6 maanden voor de eerste dosis.
  • Primaire cardiomyopathie (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, onbepaalde cardiomyopathie).

  • Bradycardie (bekende voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte en fysiek onderzoek in rust of elektrocardiogram dat hartslag < 50 bpm aangeeft), of screenings-ECG dat QTcF > 470 msec aangeeft, 2 hertests waren vereist voor de eerste abnormale QTcF, en 3 gemiddelde waarden werden genomen. Of er is ernstige aritmie die verdere behandeling vereist, inclusief maar niet beperkt tot ventriculaire fibrillatie, atriale fibrillatie, aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, torsades de pointes, enz.

    13. Klinisch significante gastro-intestinale stoornissen inclusief:

  • Medische voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale ziekte, of aandoeningen die de naleving en/of absorptie van de geteste producten kunnen belemmeren.
  • Gastro-intestinale perforatie en/of fistel intra-abdominal abces of darmobstructie binnen 6 maanden voor de eerste dosis.

  • Klinisch significante maagbloeding binnen 6 maanden voor de eerste dosis (patiënten kunnen worden ingeschreven als slokdarm- en maagvarices aanwezig zijn op beeldvorming, maar geen bloedingsevenement of intramurale medische interventie optreedt binnen 6 maanden voor de eerste dosis).

    14. Klinisch significante bloedingsrisico's inclusief:

  • Bekende erfelijke of verworven bloeding- of trombotische neigingen (bijv. erfelijke hemorrhagische telangiëctasie of ziekte van von Willebrand)
  • Bloedingssymptomen zoals hemoptoë (> half theelepeltje helderrood bloed) en gastro-intestinale bloeding binnen 3 maanden voor screening
  • Trombolytische middelen binnen 10 dagen voor de eerste dosis

  • Ontvangt antistollingstherapie (bijv. antistollingsmiddelen, bloedplaatjesremmers), en proefpersoon's INR en APTT zijn niet binnen het verwachte therapeutische bereik van antistolling (behalve natriumheparine voor onderhoud van centrale veneuze katheterpatentie) 15. Voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie. 16. Bekende HIV of AIDS-gerelateerde ziekte of ontvangt systemische steroïdentherapie (prednison <10 mg/dag of equivalente doses andere corticosteroïden zijn acceptabel) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voor de eerste dosis van de studie-interventie.

    17. Bekende actieve of ongereguleerde infectie die de studie zou kunnen verstoren (zoals intraveneuze antibiotica, antivirale of antischimmelmiddelen vereist).

    18. Ongereguleerde ascites of pleurale effusie die herhaalde drainage vereist (oordeel van de onderzoeker).

    19. Verleden of huidige voorgeschiedenis van neoplasma anders dan HCC, behalve curatief behandelde niet-melanoom huidkanker, in situ carcinoma van de cervix, of andere kanker curatief behandeld en zonder bewijs van ziekte voor ten minste 3 jaar.

    20. Bekende CNS of leptomeningeale metastase die symptomatisch of onbehandeld is (behalve asymptomatische gevallen die geen behandeling vereisen).

    21. Voorgeschiedenis van drugsgebruik of verslaving in het huidige stadium. 22. Proefpersoon heeft andere aandoeningen of redenen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname aan de proef belemmeren, de proefpersoon aan onnodig risico blootstelt of de interpretatie van gegevens compliceert