Estudio de fase 2 de WGI-0301 más lenvatinib en pacientes con CHC avanzado

Criterios de inclusión:

• 1. Edad ≥18 años en el día de la firma del consentimiento informado, hombre o mujer.
  2. Consentimiento informado firmado voluntariamente y estar dispuesto y capacitado para cumplir con todos los aspectos del protocolo.

  3. Diagnóstico de CHC confirmado histológica o citológicamente, o diagnóstico clínico de CHC según los criterios de la AASLD.

  4. Estadio BCLC C o estadio BCLC B con afectación bilobar y naturaleza infiltrativa que solo sea adecuada para terapia sistémica antitumoral, y no sea adecuada para cirugías curativas, trasplante hepático o terapia local (ver Clasificación BCLC en el Apéndice 6, Sección 14.6).

  5. Solo Etapa 1: Fallo de al menos el tratamiento estándar de primera línea (progresión de la enfermedad confirmada por imagen) o intolerancia, sin restricción en el número de líneas previas de tratamiento sistémico.

  6. Solo Etapa 2: Los pacientes deben tener progresión radiográfica objetiva de la enfermedad o intolerancia después de solo una línea previa de tratamiento de inmunoterapia sistémica con un mAb anti-PD-1/PD-L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias (se permiten terapias locorregionales previas como cirugía, ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transarterial, pero no se cuentan como terapia sistémica, siempre que se haya documentado progresión después de estas terapias y hayan transcurrido ≥4 semanas desde la última terapia).

  7. Elegible para tratamiento con Lenvatinib, según lo determinen los investigadores de acuerdo con el Prospecto y el juicio clínico.

  8. ECOG PS de 0 o 1 dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio (ver ECOG PS en el Apéndice 3, Sección 14.3).

  9. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible según RECIST 1.1 según lo determine el investigador, y que no haya sido objetivo de terapia local o regional, incluida quimioembolización transarterial, quimioterapia intraarterial, etanol o ablación por radiofrecuencia; un área nueva de progresión tumoral dentro o adyacente a una lesión previamente tratada, si es claramente medible por un radiólogo, es aceptable.

  10. Esperanza de vida según el criterio del Investigador > 12 semanas.
  11.
  Recuperación a ≤ Grado 1 (CTCAE V6.0) de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de soporte, como alopecia, neuropatía periférica de Grado 2 e hipotiroidismo estabilizado con terapia de reemplazo hormonal.

  12. Se solicitará la recolección de una muestra de tejido archivado (si está disponible) o acuerdo para someterse a biopsia de tejido tumoral para pruebas de biomarcadores; sin embargo, un sujeto no será excluido de participar en el estudio si la muestra de tejido no está disponible para recolección o es insuficiente para análisis.

  13. Los pacientes deben tener función orgánica adecuada según se define a continuación:

  • Clase A o B de función hepática de Child-Pugh (puntuación ≤ 7) (ver Apéndice 6, Sección 14.6)
  • AST y ALT ≤ 3.0 × LSN, y bilirrubina total ≤ 2 × LSN
  • Albúmina sérica ≥ 2.8 g/dL
  • CrCL ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault: CrCL (ml/min) = [140-edad(años)] × peso corporal (Kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0.85 para sujetos femeninos})
  • Proteína en orina < 2+ por análisis con tira reactiva; si la proteína en orina es ≥ 2+, debe realizarse una cuantificación de proteína en orina de 24 horas. Se excluirán pacientes con proteína en orina de 24 horas ≥ 1 g.
  • Relación internacional normalizada (INR) ≤ 2.0 (excepto para terapia con warfarina)
  • Hemoglobina ≥ 8.5 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos > 1000/mm3, recuento de plaquetas ≥ 60 000/mm3 (sin transfusión de sangre, productos sanguíneos, factores de crecimiento celular, albúmina o cualquier otro fármaco terapéutico correctivo dentro de los 14 días) 14.
    Se permitirán participantes con infección por VHB o VHC si cumplen los siguientes criterios:
  • CHC-VHB: Infección por VHB resuelta (evidenciada por anticuerpo de superficie del VHB detectable, anticuerpo del core del VHB detectable, ADN del VHB indetectable y antígeno de superficie del VHB indetectable) o infección crónica por VHB (evidenciada por antígeno de superficie del VHB detectable o ADN del VHB). Los sujetos con infección crónica por VHB deben tener ADN del VHB < 500 UI/mL y deben manejarse según las pautas de tratamiento. Aquellos en terapia antiviral en el cribado deben haber sido tratados >2 semanas antes de la primera dosis.

  • CHC-VHC: Infección por VHC resuelta (evidenciada por ARN del VHC indetectable), o infección por VHC estable (como pruebas de función hepática normales o asintomática). Se excluyen pacientes con ARN del VHC positivo que requieran tratamiento con agentes antivirales directos, o aquellos con coinfección por VHB y VHC.

    15. Las mujeres con capacidad de gestar (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días previos a recibir la primera dosis del medicamento del estudio y deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos aceptados desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben acordar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, o ser quirúrgicamente estériles, durante la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de completar la administración del fármaco del estudio. Ver Apéndice 1 para combinaciones de métodos anticonceptivos altamente efectivos aprobados por el protocolo.

Criterios de exclusión:

• 1. Pacientes embarazadas o en período de lactancia, o que esperan concebir o engendrar hijos durante la duración proyectada del estudio.

  2. Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
  3. Oclusión completa de la vena porta principal o la vena cava debido a CHC (la vena porta principal se define como la parte de la vena porta entre la unión de las venas esplénica y mesentérica superior y la primera bifurcación en las venas izquierda y derecha).

  4. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio, o presencia de cualquier herida, úlcera o fractura no tratada grave sin cicatrizar en el cribado.

  5. Alergia o hipersensibilidad identificada previamente a componentes de WGI-0301, fármacos similares o fármacos liposomales o excipientes relacionados.

  6. Alergia o hipersensibilidad identificada previamente a componentes de Lenvatinib o fármacos similares.

  7. Solo Etapa 2: Ha recibido terapia previa con Lenvatinib o tratamiento con cualquier agente dirigido a la vía PI3K/AKT.

  8. Participación actual y recepción de terapia del estudio, o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibido terapia del estudio o usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.

  9. Terapia locorregional en el hígado dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, incluyendo pero no limitado a TACE, radioterapia, ablación por radiofrecuencia, microondas (excepto radioterapia paliativa para alivio del dolor óseo completada al menos 2 semanas antes de la primera dosis).

  10. Terapia dirigida con moléculas pequeñas y medicina tradicional china con indicaciones antitumorales recibida dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, o quimioterapia, terapia biológica y otros tratamientos antitumorales recibidos dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

  11. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa (por ejemplo, pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requieren tratamiento, o aquellos con HbA1c ≥8.0%).

  12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  • Hipertensión crónica no controlada, definida como presión arterial sistólica ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg basada en el promedio de ≥ 2 mediciones; o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
  • Hipotensión clínicamente significativa según la evaluación del investigador (por ejemplo, presión arterial sistólica < 90 mmHg o presión arterial media < 65 mmHg en dos mediciones consecutivas en la Visita de Cribado).
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, angina de pecho inestable, derrame pericárdico (excluyendo derrame pericárdico mínimo identificado por ecocardiografía) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45% dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
  • Cardiomiopatía primaria (por ejemplo, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía indeterminada).

  • Bradicardia (antecedentes conocidos de enfermedad cardiovascular y ya sea examen físico en reposo o electrocardiograma que indique frecuencia cardíaca < 50 lpm), o ECG de cribado que indique QTcF > 470 mseg, se requirieron 2 repeticiones para el primer QTcF anormal, y se tomaron 3 valores medios. O hay arritmia grave que requiera tratamiento adicional, incluyendo pero no limitado a fibrilación ventricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular sostenida, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, torsades de pointes, etc.

    13. Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que incluyen:

  • Antecedentes médicos de dificultad para tragar, malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, o condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción de los productos probados.
  • Perforación gastrointestinal y/o fístula, absceso intraabdominal u obstrucción intestinal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.

  • Sangrado gástrico clínicamente significativo dentro de los 6 meses previos a la primera dosis (los pacientes pueden ser inscritos si hay varices esofágicas y gástricas en imágenes, pero no ocurre evento de sangrado o intervención médica hospitalaria dentro de los 6 meses previos a la primera dosis).

    14. Riesgos de sangrado clínicamente significativos que incluyen:

  • Tendencias hemorrágicas o trombóticas hereditarias o adquiridas conocidas (por ejemplo, telangiectasia hemorrágica hereditaria o enfermedad de von Willebrand)
  • Síntomas de sangrado como hemoptisis (> media cucharadita de sangre roja brillante) y sangrado gastrointestinal dentro de los 3 meses previos al cribado
  • Agentes trombolíticos dentro de los 10 días previos a la primera dosis

  • Recibir terapia anticoagulante (por ejemplo, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios), y el INR y APTT del sujeto no están dentro del rango terapéutico esperado del anticoagulante (excepto heparina sódica para mantenimiento de la permeabilidad del catéter venoso central) 15.
    Antecedentes de trasplante de órgano sólido.
    16.
    Conocimiento de VIH o enfermedad relacionada con SIDA, o recibir terapia con esteroides sistémicos (prednisona <10 mg/día o dosis equivalentes de otros corticosteroides son aceptables) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

    17. Infección activa o no controlada conocida que pueda interferir con el estudio (como que requiera antibióticos intravenosos, medicamentos antivirales o antifúngicos).

    18. Ascitis o derrame pleural no controlado que requiera drenaje repetido (criterio del Investigador).

    19. Antecedentes pasados o actuales de neoplasia distinta del CHC, excepto cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, carcinoma in situ del cuello uterino u otro cáncer tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años.

    20. Metástasis conocida en SNC o leptomeníngea que sea sintomática o no tratada (excepto casos asintomáticos que no requieren tratamiento).

    21. Antecedentes de abuso de drogas o adicción en la etapa actual.
    22. El sujeto tiene cualquier otra condición o razón que, en opinión del Investigador, interfiera con la capacidad del sujeto para participar en el ensayo, coloque al sujeto en riesgo indebido o complique la interpretación de los datos