Fáze 2 studie WGI-0301 plus lenvatinibu u pacientů s pokročilým HCC

Kritéria zařazení:

• 1. Věk ≥18 let v den podepsání informovaného souhlasu, muž nebo žena. 2. Dobrovolně souhlasí s poskytnutím podepsaného informovaného souhlasu a jsou ochotni a schopni dodržovat všechny aspekty protokolu.

  3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza HCC, nebo klinická diagnóza HCC podle kritérií AASLD.

  4. BCLC stadium C nebo BCLC stadium B s bilobárním postižením a infiltrativní povahou, které je vhodné pouze pro systémovou protinádorovou terapii, a není vhodné pro žádné kurativní chirurgické výkony, transplantaci jater nebo lokální terapii (klasifikace BCLC viz Příloha 6, oddíl 14.6).

  5. Pouze fáze 1: Selhání alespoň první linie standardní léčby (progrese onemocnění potvrzená zobrazovací metodou) nebo intolerance bez omezení počtu předchozích linií systémové léčby.

  6. Pouze fáze 2: Pacienti musí mít objektivní radiografickou progresi onemocnění nebo intoleranci po pouze jedné předchozí linii systémové imunoterapie s anti-PD-1/PD-L1 mAb podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dalšími inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi (předchozí lokoregionální terapie jako chirurgie, radiofrekvenční ablace nebo transarteriální chemoembolizace jsou také povoleny, ale nejsou počítány jako systémová terapie, za předpokladu, že po těchto terapiích byla dokumentována progrese a od poslední terapie uplynulo ≥4 týdny).

  7. Vhodnost pro léčbu lenvatinibem, jak určují vyšetřovatelé podle příbalové informace a klinického úsudku.

  8. ECOG PS 0 nebo 1 do 7 dnů před první dávkou studijní intervence (ECOG PS viz Příloha 3 v oddílu 14.3).

  9. Pacienti musí mít alespoň jedno měřitelné ložisko podle RECIST 1.1, jak určil vyšetřovatel, a které nebylo cílem lokální nebo regionální terapie včetně transarteriální chemoembolizace, intraarteriální chemoterapie, etanolové ablace nebo radiofrekvenční ablace; nová oblast nádorové progrese uvnitř nebo přiléhající k dříve léčenému ložisku, pokud je jasně měřitelná radiologem, je přijatelná.

  10. Předpokládaná délka života podle posouzení vyšetřovatele > 12 týdnů. 11. Zotavení na ≤ stupeň 1 (CTCAE V6.0) z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky významné a/nebo jsou stabilní při podpůrné terapii, jako je alopecie, periferní neuropatie stupně 2 a hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií.

  12. Bude požadována archivovaná tkáňová vzorka (pokud je k dispozici) nebo souhlas s provedením biopsie nádorové tkáně pro testování biomarkerů; subjekt však nebude vyloučen z účasti ve studii, pokud tkáňová vzorka není k dispozici pro odběr nebo je jinak nedostatečná pro analýzu.

  13. Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů, jak je definováno níže:

  • Child-Pugh klasifikace jaterní funkce A nebo B (skóre ≤ 7) (viz Příloha 6 v oddílu 14.6)
  • AST a ALT ≤ 3,0 × ULN a celkový bilirubin ≤ 2 × ULN
  • Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
  • CrCL ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec: CrCL (ml/min) = [140-věk (roky)] × tělesná hmotnost (kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 pro ženy})
  • Močová bílkovina < 2+ při testu proužkem; pokud je močová bílkovina ≥ 2+, musí být provedeno 24hodinové kvantifikování močové bílkoviny. Pacienti s 24hodinovou močovou bílkovinou ≥ 1 g budou vyloučeni.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,0 (kromě léčby warfarinem)
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl, absolutní počet neutrofilů > 1000/mm³, počet trombocytů ≥ 60 000/mm³ (bez krevní transfuze, krevních produktů, růstových faktorů, albuminu nebo jakýchkoli jiných korektivních terapeutických léků do 14 dnů) 14. Účastníci s infekcí HBV nebo HCV budou povoleni, pokud splňují následující kritéria:
  • HBV-HCC: Vyřešená infekce HBV (prokázána detekovatelnou protilátkou proti povrchovému antigenu HBV, detekovatelnou protilátkou proti jádrovému antigenu HBV, nedetekovatelnou HBV DNA a nedetekovatelným povrchovým antigenem HBV) nebo chronická infekce HBV (prokázána detekovatelným povrchovým antigenem HBV nebo HBV DNA). Subjekty s chronickou infekcí HBV musí mít HBV DNA < 500 IU/ml a měly by být vedeny podle léčebných doporučení. Ti, kteří jsou na antivirové terapii při screeningu, měli být léčeni >2 týdny před první dávkou.

  • HCV-HCC: Vyřešená infekce HCV (prokázána nedetekovatelnou HCV RNA) nebo stabilní infekce HCV (jako normální jaterní testy nebo bez příznaků). Pacienti s pozitivní HCV RNA vyžadující léčbu přímými antivirotiky nebo ti s koinfekcí HBV a HCV jsou vyloučeni.

    15. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před přijetím první dávky studijního léku a musí používat přijatelné vysoce účinné metody antikoncepce od podepsání informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, nebo být chirurgicky sterilní, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení podávání studijního léku. Viz Příloha 1 pro protokolem schválené vysoce účinné kombinace antikoncepčních metod.

Kritéria vyloučení:

• 1. Těhotné nebo kojící pacientky nebo očekávající početí nebo zplození dětí během předpokládané doby trvání studie.

  2. Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom. 3. Úplná okluze hlavní portální žíly nebo vena cava v důsledku HCC (hlavní portální žíla je definována jako část portální žíly mezi spojením slezinné a horní mezenterické žíly a první bifurkací na levou a pravou žílu).

  4. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před první dávkou studijní intervence, nebo přítomnost jakýchkoli závažných nezhojených ran, vředů nebo neléčených zlomenin při screeningu.

  5. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky WGI-0301, podobných léků nebo lipozomálních léků nebo souvisejících pomocných látek.

  6. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky lenvatinibu nebo podobných léků.

  7. Pouze fáze 2: Dříve podstoupil(a) léčbu lenvatinibem nebo léčbu jakýmikoli látkami cílenými na PI3K/AKT dráhu.

  8. V současné době účastní a přijímá studijní terapii, nebo se účastnil(a) studie s experimentální látkou a přijímal(a) studijní terapii nebo používal(a) experimentální zařízení do 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

  9. Lokoregionální terapie jater do 4 týdnů před první dávkou, včetně, ale ne omezeno na TACE, radioterapii, radiofrekvenční ablaci, mikrovlnnou ablaci (kromě paliativní radioterapie pro úlevu od bolesti kostí dokončené alespoň 2 týdny před první dávkou).

  10. Terapie malými molekulami a tradiční čínská medicína s protinádorovými indikacemi podávané do 2 týdnů před první dávkou, nebo chemoterapie, biologická terapie a další protinádorové léčby podávané do 4 týdnů před první dávkou.

  11. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy (např. pacienti s diabetes mellitus 1. typu nebo diabetes mellitus 2. typu vyžadující léčbu, nebo ti s HbA1c ≥8,0%).

  12. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Nekontrolovaná chronická hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg na základě průměru ≥ 2 měření; nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
  • Klinicky významná hypotenze, jak posoudil vyšetřovatel (např. systolický krevní tlak < 90 mmHg nebo střední arteriální tlak < 65 mmHg při dvou po sobě jdoucích měřeních při screeningové návštěvě).
  • Kongestivní srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, nestabilní angina pectoris, perikardiální výpotek (kromě stopového perikardiálního výpotku identifikovaného echokardiografií) nebo ejekční frakce levé komory < 45% do 6 měsíců před první dávkou.
  • Primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie, neurčená kardiomyopatie).

  • Bradykardie (známá anamnéza kardiovaskulárního onemocnění a buď fyzikální vyšetření v klidu nebo elektrokardiogram ukazující srdeční frekvenci < 50 tepů/min), nebo screeningový EKG ukazující QTcF > 470 msec, pro první abnormální QTcF byly vyžadovány 2 opakované testy a byly použity 3 průměrné hodnoty. Nebo je přítomna závažná arytmie vyžadující další léčbu, včetně, ale ne omezeno na komorovou fibrilaci, fibrilaci síní, perzistující komorovou tachykardii, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, torsades de pointes atd.

    13. Klinicky významné gastrointestinální poruchy včetně:

  • Anamnéza obtíží s polykáním, malabsorpce nebo jiného chronického gastrointestinálního onemocnění, nebo stavů, které mohou bránit dodržování a/nebo absorpci testovaných produktů.
  • Gastrointestinální perforace a/nebo píštěl, intraabdominální absces nebo střevní obstrukce do 6 měsíců před první dávkou.

  • Klinicky významné krvácení do žaludku do 6 měsíců před první dávkou (pacienti mohou být zařazeni, pokud jsou na zobrazování přítomny jícnové a žaludeční varixy, ale nedojde ke krvácení nebo hospitalizační lékařské intervenci do 6 měsíců před první dávkou).

    14. Klinicky významná rizika krvácení včetně:

  • Známé dědičné nebo získané sklony ke krvácení nebo trombóze (např. dědičná hemoragická telangiektázie nebo von Willebrandova choroba)
  • Příznaky krvácení, jako je hemoptýza (> půl lžičky jasně červené krve) a gastrointestinální krvácení do 3 měsíců před screeningem
  • Trombolytické látky do 10 dnů před první dávkou

  • Příjem antikoagulační terapie (např. antikoagulancia, antiagregancia) a INR a APTT subjektu nejsou v očekávaném terapeutickém rozmezí antikoagulancia (kromě sodného heparinu pro udržení průchodnosti centrálního žilního katétru) 15. Anamnéza transplantace solidního orgánu. 16. Známé HIV nebo onemocnění související s AIDS, nebo příjem systémové steroidní terapie (prednison <10 mg/den nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů jsou přijatelné) nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.

    17. Známá aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která by mohla interferovat se studií (např. vyžadující intravenózní antibiotika, antivirotika nebo antimykotika).

    18. Nekontrolovaný ascites nebo pleurální výpotek vyžadující opakovanou drenáž (posouzení vyšetřovatele).

    19. Minulá nebo současná anamnéza novotvaru jiného než HCC, kromě radikálně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního hrdla nebo jiného radikálně léčeného karcinomu bez známek onemocnění po dobu alespoň 3 let.

    20. Známá metastáza do CNS nebo leptomeningeální metastáza, která je buď symptomatická, nebo neléčená (kromě asymptomatických případů nevyžadujících léčbu).

    21. Anamnéza zneužívání drog nebo závislosti v současné fázi. 22. Subjekt má jakékoli další stavy nebo důvody, které podle názoru vyšetřovatele narušují schopnost subjektu účastnit se studie, vystavují subjekt nepřiměřenému riziku nebo komplikují interpretaci dat