Fase 2-studie af WGI-0301 plus Lenvatinib hos patienter med fremskreden HCC

Inklusionskriterier:

• 1. ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, mand eller kvinde. 2. Frivilligt accepterer at give underskrevet informeret samtykke og er villige og i stand til at overholde alle aspekter af protokollen.

  3. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HCC, eller klinisk diagnose af HCC i henhold til AASLD-kriterier.

  4. BCLC-stadie C eller BCLC-stadie B med bilobær involvering og infiltrativ karakter, der kun er egnet til systemisk anti-tumorbehandling, og ikke egnet til kurativ kirurgi, levertransplantation eller lokal terapi (BCLC-klassifikation se Bilag 6, Afsnit 14.6).

  5. Kun for fase 1: Mindst første-linjes standardbehandlingssvigt (sygdomsprogression bekræftet ved billeddannelse) eller intolerans uden begrænsning på antallet af tidligere linjer af systemisk behandling.

  6. Kun for fase 2: Patienter skal have objektiv radiografisk sygdomsprogression eller intolerans efter kun én tidligere linje af systemisk immunterapibehandling med en anti-PD-1/PD-L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier (Tidligere lokoregional terapi såsom kirurgi, radiofrekvensablation eller transarteriel kemoinfusion er også tilladt, men tælles ikke som systemisk terapi, forudsat at progression er dokumenteret efter disse terapier, og ≥4 uger er forløbet siden sidste terapi).

  7. Egnet til behandling med Lenvatinib, som fastslået af undersøgere i henhold til produktresuméet og klinisk vurdering.

  8. ECOG PS på 0 eller 1 inden for 7 dage før første dosis af studieintervention (ECOG PS se Bilag 3 i Afsnit 14.3).

  9. Patienter skal have mindst én målelig læsion ifølge RECIST 1.1 som fastslået af undersøgeren, og som ikke har været mål for lokal eller regional terapi inklusive transarteriel kemoinfusion, intraarteriel kemoterapi, ethanol eller radiofrekvensablation; et nyt område af tumorprogression indenfor eller tilstødende en tidligere behandlet læsion, hvis klart målelig af en radiolog, er acceptabelt.

  10. Forventet levetid i undersøgerens vurdering > 12 uger. 11. Genopretning til ≤ Grad 1 (CTCAE V6.0) fra toksiciteter relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkningerne er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile under støtteterapi, såsom hårtab, Grad 2 perifer neuropati og hypotyreose stabiliseret på hormonerstattende terapi.

  12. Indsamling af et arkiveret vævsprøve vil blive anmodet om (hvor tilgængelig) eller acceptere at gennemgå tumorvævsbiopsi til biomarkertest; dog vil en forsøgsperson ikke blive udelukket fra deltagelse i studiet, hvis vævsprøve ikke er tilgængelig for indsamling eller ellers utilstrækkelig til analyse.

  13. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Child-Pugh Leverfunktionsklasse A eller Klasse B (score ≤ 7) (se Bilag 6 i Afsnit 14.6)
  • AST og ALT ≤ 3,0 × ULN, og totalt bilirubin ≤ 2 × ULN
  • Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
  • CrCL ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel: CrCL (mL/min) = [140-alder(år)] × kropsvægt (kg)/ [72 × Scr (mg/dl)]{ × 0,85 for kvindelige forsøgspersoner})
  • Urinprotein < 2+ ved dipstick-analyse; hvis urinprotein er ≥ 2+, skal en 24-timers urinproteinkvantificering udføres. Patienter med 24-timers urinprotein ≥ 1 g vil blive udelukket.
  • Internationaliseret normaliseret ratio (INR) ≤ 2,0 (undtagen ved warfarinbehandling)
  • Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL, absolut neutrofiltal > 1000/mm³, trombocytantal ≥ 60.000/mm³ (ingen blodtransfusion, blodprodukter, cellevækstfaktorer, albumin eller andre korrigerende terapeutiske lægemidler inden for 14 dage) 14. Deltagere med HBV- eller HCV-infektion vil blive tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier:
  • HBV-HCC: Opløst HBV-infektion (påvist ved påviselig HBV-overfladeantistof, påviselig HBV-kerneantistof, ikke-påviselig HBV-DNA og ikke-påviselig HBV-overfladeantigen) eller kronisk HBV-infektion (påvist ved påviselig HBV-overfladeantigen eller HBV-DNA). Forsøgspersoner med kronisk HBV-infektion skal have HBV-DNA < 500 IU/mL og skal håndteres i henhold til behandlingsretningslinjer. De på antiviral terapi ved screening skal have været behandlet i >2 uger før første dosis.

  • HCV-HCC: Opløst HCV-infektion (påvist ved ikke-påviselig HCV-RNA), eller stabil HCV-infektion (såsom normale levertal eller være asymptomatisk). Patienter med positiv HCV-RNA, der kræver direkte antiviral agensbehandling, eller dem med HBV- og HCV-koinfektion er udelukket.

    15. WOCBP skal have et negativt serumgraviditetstest inden for 3 dage før modtagelse af første dosis af studielægemiddel og skal bruge accepterede højeffektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke til 6 måneder efter sidste dosis af studielægemiddel. Mænd behandlet eller indskrevet på denne protokol skal også acceptere at bruge tilstrækkelig prævention før studiet, eller være kirurgisk sterile, i studiedeltagelsesperioden og i 3 måneder efter afslutning af studielægemiddeladministration. Se Bilag 1 for protokol-godkendte højeffektive præventionsmetodekombinationer.

Eksklusionskriterier:

• 1. Gravide eller ammende patienter eller forventer at blive gravide eller fædre børn inden for studiet forventede varighed.

  2. Fibrolamellært karcinom eller blandet hepatocellulært cholangiocarcinom. 3. Komplet oklusion af den store portevene eller vena cava på grund af HCC (Den store portevene defineres som den del af portevene mellem sammenløbet af milt- og øvre mesenteriske vener og første forgrening i venstre og højre vene).

  4. Større kirurgi inden for 4 uger før første dosis af studieintervention, eller tilstedeværelse af alvorlige uhelede sår, ulcera eller ubehandlede frakturer ved screening.

  5. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter af WGI-0301 lignende lægemidler eller liposomale lægemidler eller relaterede hjælpestoffer.

  6. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter af Lenvatinib eller lignende lægemidler.

  7. Kun fase 2: Har modtaget tidligere Lenvatinib-terapi eller behandling med nogen agenser rettet mod PI3K/AKT-stien.

  8. Deltager i øjeblikket og modtager studietherapi eller har deltaget i et studie af en undersøgelsesagent og modtaget studietherapi eller brugt en undersøgelsesenhed inden for 4 uger før første dosis af studieintervention.

  9. Lokoregional terapi til leveren inden for 4 uger før første dosis, inklusive men ikke begrænset til TACE, radioterapi, radiofrekvensablation, mikrobølge (undtagen palliativ radioterapi til knoglesmerter lindring afsluttet mindst 2 uger før første dosis).

  10. Småmolekyle målrettet terapi og traditionel kinesisk medicin med anti-tumorindikationer modtaget inden for 2 uger før første dosis, eller kemoterapi, biologisk terapi og andre anti-tumorbehandlinger modtaget inden for 4 uger før første dosis.

  11. Klinisk signifikante abnormaliteter af glukosemetabolismen (f.eks. Patienter med diabetes mellitus type 1 eller diabetes mellitus type 2 krævende behandling, eller dem med HbA1c ≥8,0%.

  12. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inklusive:

  • Ukontrolleret kronisk hypertension, defineret som systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg baseret på gennemsnittet af ≥ 2 målinger; eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
  • Klinisk signifikant hypotension som vurderet af undersøgeren (f.eks. systolisk blodtryk < 90 mmHg eller middelarterieltryk < 65 mmHg på to på hinanden følgende målinger ved screeningsbesøget).
  • NYHA klasse III eller IV Kongestivt hjertesvigt, myokardieinfarkt eller slagtilfælde, ustabil angina pectoris, pericardieeffusion (ekskluderer spor pericardieeffusion identificeret ved ekkokardiografi) eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 45% inden for 6 måneder før første dosis.
  • Primær kardiomyopati (f.eks. dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højre ventrikel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, ubestemt kardiomyopati).

  • Bradykardi (kendt historie med kardiovaskulær sygdom og enten fysisk undersøgelse i hvile eller elektrokardiogram indikerende hjertefrekvens < 50 bpm), eller screenings-ECG indikerende QTcF > 470 msek, 2 gentagelser var påkrævet for den første abnorme QTcF, og 3 middelværdier blev taget. Eller der er svær arytmi krævende yderligere behandling, inklusive men ikke begrænset til ventrikelflimren, atrieflimren, vedvarende ventrikeltakykardi, andengrads- eller tredjegrads atrioventrikulær blok, torsades de pointes, etc.

    13. Klinisk signifikante gastrointestinale forstyrrelser inklusive:

  • Medicinsk historie med synkebesvær, malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom, eller tilstande der kan hindre compliance og/eller absorption af de testede produkter.
  • Gastrointestinal perforation og/eller fistel intraabdominalt abscess eller tarmobstruktion inden for 6 måneder før første dosis.

  • Klinisk signifikant gastrisk blødning inden for 6 måneder før første dosis (patienter kan blive indskrevet hvis øsofagus- og gastriske varicer er tilstede på billeddannelse, men ingen blødningsbegivenhed eller indlæggelseskrævende medicinsk intervention forekommer inden for 6 måneder før første dosis).

    14. Klinisk signifikante blødningsrisici inklusive:

  • Kendt arvelig eller erhvervet blødnings- eller trombosetendens (f.eks. arvelig hæmoragisk telangiektasi eller von Willebrands sygdom)
  • Blødningssymptomer såsom hæmoptyse (> halv teske lys rødt blod) og gastrointestinal blødning inden for 3 måneder før screening
  • Trombolytiske agenser inden for 10 dage før første dosis

  • Modtager antikoagulant terapi (f.eks. antikoagulantia, antiplade), og forsøgspersonens INR og APTT er ikke inden for forventet terapeutisk interval af antikoagulant (undtagen natriumheparin til vedligeholdelse af central venekateter patens) 15. Historik med solide organtransplantation. 16. Kendt HIV eller AIDS-relateret sygdom eller modtager systemisk steroidterapi (prednison <10 mg/dag eller ækvivalente doser af andre kortikosteroider er acceptable) eller enhver anden form for immunosuppressiv terapi inden for 7 dage før første dosis af studieintervention.

    17. Kendt aktiv eller ukontrolleret infektion, der kunne forstyrre studiet (såsom krævende intravenøse antibiotika, antivirale eller antimykotiske lægemidler).

    18. Ukontrolleret ascites eller pleuraeffusion krævende gentagen drainage (Undersøgerens vurdering).

    19. Tidligere eller nuværende historik med neoplasme andet end HCC, undtagen kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft, in situ carcinoma af cervix, eller anden kræft kurativt behandlet og uden tegn på sygdom i mindst 3 år.

    20. Kendt CNS eller leptomeningeal metastase, der enten er symptomatisk eller ubehandlet (undtagen asymptomatiske tilfælde ikke krævende behandling).

    21. Historik med stofmisbrug eller afhængighed på nuværende tidspunkt. 22. Forsøgsperson har andre tilstande eller årsager, der efter undersøgerens mening, forstyrrer forsøgspersonens evne til at deltage i forsøget, udsætter forsøgspersonen for uberettiget risiko eller komplicerer fortolkningen af data