マイクロサテライト不安定型（MSI）／ミスマッチ修復欠損（dMMR）表現型を有する転移性・局所進行性大腸癌および胃癌患者に対する低用量免疫療法の有効性と安全性に関する第II相オープンラベル単施設臨床試験 (NIVO402025)
微小衛星不安定表現型（MSI）／ミスマッチ修復系欠損（dMMR）を有する転移性および局所進行性大腸癌および胃癌患者に対する低用量免疫療法の有効性と安全性に関する第II相オープンラベル単施設臨床試験
dMMR/MSI局所進行性大腸癌患者に対して、術前療法として低用量免疫療法（IT）ニボルマブ40 mgを2コースまたは6コース投与する有効性を検討する計画です。 患者のサブグループへのランダム化による並行募集が想定されています。
dMMR/MSI局所進行性胃癌に対しては、術前療法としてFOLFOXレジメンによる化学療法（CT）の併用の有無を問わず、低用量免疫療法ニボルマブ40 mgの有効性を検討する計画です。
サブグループAには、14日ごとに1回の静脈内CT FOLFOX 6サイクル＋静脈内投与ニボルマブ40 mgが含まれ、サブグループBには、14日ごとに1回の静脈内投与ニボルマブ40 mg 2サイクルが含まれ、サブグループCには、14日ごとに1回の静脈内投与ニボルマブ40 mg 6サイクルが含まれます。 このように、治療サブグループへの患者の段階的な組み入れが計画されています。
主要評価項目として、完全治療的腫瘍病理形態変化（pCR、TRG1）の頻度が評価されます。 副次目標として、薬剤用量の安全性の検討、顕著な治療的腫瘍病理形態変化（MPR、TRG 1-2）の頻度の評価、無増悪生存期間（PFS）の評価、R0切除の頻度、全生存期間（S）、客観的奏効率の評価が含まれます。
転移性dMMR/MSI大腸癌および胃癌患者における第1線療法としての化学療法併用低用量免疫療法の使用を検討するため、14日ごとに1回のニボルマブ40 mgとFOLFOXレジメンの併用を8治療サイクル使用し、その後、ニボルマブ40 mgによる支持静脈内単剤療法への切り替えが計画されています。
調査の概要
詳細な説明
dMMR/MSIの局所進行性大腸癌（CRC）患者を対象に、術前療法として低用量免疫療法（IT）ニボルマブ40mgを2コースまたは6コース投与する効果を検討する計画です。 患者のランダム化によるサブグループへの並行募集が想定されています。
dMMR/MSIの局所進行性胃癌については、術前療法として、化学療法（CT）をFOLFOXレジメンで併用するか否かを問わず、低用量免疫療法ニボルマブ40mgの効果を検討する計画です。
サブグループAは、14日ごとに1回の静脈内CT FOLFOX 6サイクル＋静脈内投与ニボルマブ40mg、サブグループBは14日ごとに1回の静脈内投与ニボルマブ40mg 2サイクル、サブグループCは14日ごとに1回の静脈内投与ニボルマブ40mg 6サイクルを含みます。 このように、治療サブグループへの患者の段階的組み入れが計画されています。
主要評価項目として、完全な治療的腫瘍病理形態変化（pCR、TRG1）の頻度が評価されます。 副次目標は、薬剤投与量の安全性の検討、顕著な治療的腫瘍病理形態変化（MPR、TRG 1-2）の頻度の評価、無病生存期間（PFS）、R0切除の頻度、全生存期間（OS）、客観的奏効率の評価です。
転移性dMMR/MSI CRCおよび胃癌の一次治療における化学療法併用低用量免疫療法の使用を検討するため、14日ごとに1回のニボルマブ40mgとFOLFOXレジメンの併用を8治療サイクル行い、その後、ニボルマブ40mgによる維持静脈内単剤療法に切り替えることが計画されています。
転移性疾患群では、主要評価項目として1年無増悪生存期間（AFD）が評価されます。 副次目標は、薬剤投与量の安全性の検討、1年無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）、臨床的奏効率（CSR）の評価です。
低用量ITの個別化手法を開発するため、治療前および免疫療法中におけるPD-1陽性細胞数の比較が計画されています。 治療中のリンパ球表面でのPD-1遮断の検出とその持続時間の評価が期待されます。 研究結果は、PD-1陽性細胞数（％）の指標と陽性細胞表面のタンパク質密度の指標（MFI - 平均蛍光強度）として提示されます。
末梢静脈血サンプル（抗凝固剤入りチューブ、3ml）は、治療開始前、抗PD-L1抗体の2回目投与前、および長期免疫療法を受ける場合は8週間後に採取する計画です。 試薬として、CD45、CD4、CD8、CD279（PD-1）、IgG4に対するモノクローナル抗体が使用されます。 装置はBD FACS Canto IIフローサイトメーターです。
チェックポイント阻害剤療法の効果の放射線学的評価の特徴（偽進行）を分析するため、治療開始前、外科的治療前、および長期免疫療法の治療中は8週間ごとに放射線学的モニタリングが行われます。 治療反応は、RECIST基準改訂版1.1に従って評価されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Moscow、ロシア
- N.N. Blokhin NMRCO
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
- 患者からの自発的な署名によるインフォームドコンセントの利用可能性；
- 男女、18歳以上；
- 組織学的に確認された結腸／直腸／胃の腺癌；
- 腫瘍におけるMSI／dMMRの存在；
- M0コホートの場合：局所進行性腫瘍 - 結腸およびS状結腸腫瘍についてはCTによるcT3-4N0-2M0；直腸癌についてはMRIによる組織浸潤深度≧5mmのcT3（下部直腸癌の場合はcT2N0以上）またはT4または側方切除縁への浸潤；胃癌の場合：cT2以上、N0-3、腹膜への腫瘍細胞の存在なし（cyt-）；
- M1コホートの場合：切除不能な局所進行性、転移性疾患
- ECOG 0-2；
- 悪性腫瘍に対する外科的治療の禁忌がない
除外基準：
- モノクローナル抗体を含む以前の治療 - 抗PD1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA4抗体およびその他の免疫療法薬
- 根治的に治療された基底細胞癌、子宮頸部上皮内癌を除く、研究参加時または参加前5年以内に存在する他の悪性腫瘍の存在
- 妊娠中および授乳中の女性、ならびに臨床試験中の治療期間中および治療終了後6か月以内の妊娠を計画している女性
- 生殖能力を保持しており、研究全体および治療終了後6か月間、適切な避妊法の使用を拒否する、または異性間の接触を控えることに同意する患者
- インフォームドコンセント書類への署名前4週間以内の免疫抑制薬による以前の全身療法（以下を含むがこれらに限定されない：プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイドおよびTNF[腫瘍壊死因子]拮抗薬）、または研究の初年度中に免疫抑制療法を使用する必要性
- 補充用量での全身性グルココルチコステロイド（GCS）の使用（例：1日あたりプレドニゾロン10mg相当以下の用量）、短期間の全身性GCSの使用（7日以下）、吸入および局所GCSは許容される
- 活動性、既知または疑わしい自己免疫疾患（ホルモン補充療法のみを必要とする1型糖尿病および甲状腺機能低下症の患者、および皮膚症状のみを有する自己免疫疾患[例：白斑、脱毛症または乾癬性関節炎の症状を伴わない乾癬]の患者は参加が認められる）、全身療法を必要としないもの）；
- HIV感染、活動性B型肝炎、活動性C型肝炎の患者
- 余命が6か月未満
- 研究者の意見において、患者の研究参加を妨げる疾患または状態の存在
- 緊急外科的介入を必要とする原発腫瘍の合併症
- 結腸直腸癌または胃癌に対する以前の放射線療法または化学療法（5年以上前の異時性腫瘍の場合を除く）；
- 原疾患の持続、進行または再発、または遠隔転移の存在
- プロトコルの要件を遵守する患者の能力を制限する状態（研究者の意見による）；
- 無作為化前28日以内の生ワクチンによる接種；
- 無作為化前30日以内の他の介入的臨床試験への参加（研究療法導入前の脱落の場合を除く）および進行中の臨床試験への参加中；
- 研究療法の安全性評価に影響を与えない慢性的および／または不可逆的な事象（例：脱毛症）を除く、以前の治療からの重大な有害事象；
- チャイニーズハムスター卵巣細胞を使用して製造された薬剤の投与に対する過敏症またはアレルギー反応、キメラまたはヒト化抗体、または研究薬の成分のいずれかに対する重度のアレルギー反応、アナフィラキシーまたは他の過敏反応
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホート 1. dMMR/MSI 局所進行性大腸癌
低用量免疫療法（IT）ニボルマブ40 mgの有効性について、2コースまたは6コースの術前療法として評価。
患者は無作為化によりサブグループに並行して募集。 |
ニボルマブ 40 mg
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実験的：コホート2. dMMR/MSI局所進行性胃癌
サブグループAは、14日ごとに1回のIV CT FOLFOX + ニボルマブ40 mgを6サイクル含む。サブグループBは、14日ごとに1回のニボルマブ40 mgを静脈内投与する2サイクルを含む。サブグループCは、14日ごとに1日1回のニボルマブ40 mgを6サイクル含む。 サブグループへの患者の段階的な組み込みが計画されている。 |
サブグループA - 6サイクルの静脈内化学療法FOLFOX + ニボルマブ40 mgを14日ごとに1回投与; サブグループB - 2サイクルの静脈内ニボルマブ40 mgを14日ごとに1回投与; サブグループC - 6サイクルのニボルマブ40 mgを14日ごとに1回投与。
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実験的：コホート 3. 第一線治療における転移性 dMMR/MSI 大腸癌および胃癌
低用量免疫療法と化学療法の併用（ニボルマブ40 mg + FOLFOXレジメンを14日ごとに1回、8サイクル + 維持単剤療法ニボルマブ40 mg）
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第一選択治療における転移性dMMR/MSI大腸癌および胃癌 - 化学療法との併用における低用量免疫療法の使用（ニボルマブ40mg + FOLFOXレジメンを14日毎に1回、8サイクル + 維持単剤療法ニボルマブ40mg）
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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病理学的完全奏効（pCR）- M0の場合
時間枠：最大8ヶ月
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pCR：ネオアジュバント免疫療法を事前に受けていた患者の結腸・直腸切除標本において、Mandard分類によるTRG1で悪性細胞の消失
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最大8ヶ月
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1年無増悪生存期間（PFS）- M1対象
時間枠：12ヶ月
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治療開始から疾患進行または死亡が発生するまでの時間。
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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主要病理学的反応 (MPR) - M0対象
時間枠：最大8ヶ月
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病理学的奏効率 TRG 1-2
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最大8ヶ月
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無増悪生存期間（PFS）- M0対象
時間枠：12か月
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治療開始から疾患進行または死亡が発生するまでの期間。
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12か月
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R0切除率 - M0の場合
時間枠：最大8か月
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R0切除率は、顕微鏡的に陰性切除縁を示し、原発腫瘍床に肉眼的または顕微鏡的な腫瘍が残存していないことを意味します
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最大8か月
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全生存期間（OS） - M0およびM1の場合
時間枠：12ヶ月
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治療開始から死亡までの時間。
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12ヶ月
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目的奏効率 (ORR) - M0およびM1の場合
時間枠：最大8か月
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病変が完全に消失する完全奏効、または最大腫瘍径の合計が30％以上減少する部分奏効のいずれかを達成した患者の割合
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最大8か月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 3NIVO402025
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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