Vaiheen II avoimen, yksittäiskeskuksen kliininen tutkimus matala-annoksen immunoterapian tehokkuudesta ja turvallisuudesta potilailla, joilla on metastaattinen ja paikallisesti edistynyt paksu- ja mahasyöpä mikrosatelliittivakamattomalla fenotyypillä (MSI)/sovituskorjausjärjestelmän puutos (dMMR) (NIVO402025)
Vaiheen II avoin yksikeskuksinen kliininen tutkimus matala-annoksen immunoterapian tehokkuudesta ja turvallisuudesta potilailla, joilla on etäpesäkkeisiin levinnyt ja paikallisesti edistynyt paksusuolen ja mahasyöpä mikrosatelliitti-epästabiili fenotyypin (MSI)/sovitusmekanismin korjausjärjestelmän puutteen (dMMR) kanssa
Suunnitellaan tutkia matala-annoksen immunoterapian (IT) nivolumab 40 mg:n tehoa joko 2 terapian kierrosta tai 6 kierrosta esioperaatiohoidossa potilailla, joilla on dMMR/MSI paikallisesti edistynyt CRC. Oletetaan rinnakkaisrekrytointi potilasryhmiin satunnaistamalla.
Paikallisesti edistyneen dMMR/MSI-mahan syövän kohdalla suunnitellaan tutkia matala-annoksen immunoterapian nivolumab 40 mg:n tehoa kemoterapian (CT) lisäyksellä tai ilman FOLFOX-ohjelman mukaisesti esioperaatiohoidossa.
Alaryhmä A sisältää 6 sykliä IV CT FOLFOX + IV annostelua nivolumab 40 mg kerran 14 päivän välein, alaryhmä B - 2 sykliä nivolumabin laskimonsisäistä annostelua annoksella 40 mg kerran 14 päivän välein ja alaryhmä C - 6 sykliä nivolumabin laskimonsisäistä annostelua annoksella 40 mg kerran 14 päivän välein. Näin ollen suunnitellaan asteittain sisällyttää potilaat hoitoryhmiin.
Täydellisten terapeuttisten kasvainpatomorfoosien (pCR, TRG1) esiintyvyys arvioidaan ensisijaisena päätepisteenä. Toissijaiset tavoitteet ovat tutkia lääkeannosten turvallisuutta, arvioida voimakkaiden terapeuttisten kasvainpatomorfoosien (MPR, TRG 1-2) esiintyvyyttä, arvioida tautivapaan selviytymisen (PFS) määrää, R0-resektioiden esiintyvyyttä, kokonaisselviytymistä (S) ja objektiivisen vasteen esiintyvyyttä.
Tutkiakseen matala-annoksen immunoterapian käyttöä yhdistettynä kemoterapiaan potilailla, joilla on metastaattinen dMMR/MSI CRC ja mahan syöpä terapian ensimmäisellä linjalla, suunnitellaan käyttää nivolumab 40 mg:n ja FOLFOX-ohjelman yhdistelmää kerran 14 päivän välein 8 hoitosyklin ajan, minkä jälkeen siirrytään nivolumab 40 mg:n tukivaan laskimonsisäiseen monoterapiaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Suunnitellaan tutkia matala-annoksen immunoterapian (IT) nivolumab 40 mg:n tehoa joko 2 hoitokurssina tai 6 kurssina preoperatiivisena hoidona potilailla, joilla on dMMR/MSI paikallisesti etenevä CRC. Oletetaan rinnakkaista rekrytointia potilaiden alaryhmiin satunnaistamalla.
Paikallisesti etenevälle dMMR/MSI-mahasyöpälle suunnitellaan tutkia matala-annoksen immunoterapian nivolumab 40 mg:n tehoa ilman tai kemoterapian (CT) lisäyksellä FOLFOX-annostelussa preoperatiivisena hoidona.
Alaryhmä A sisältää 6 sykliä IV CT FOLFOX + IV-annostelua nivolumab 40 mg kerran 14 päivän välein, alaryhmä B - 2 sykliä nivolumabin laskimonsisäistä annostelua annoksella 40 mg kerran 14 päivän välein, ja alaryhmä C - 6 sykliä nivolumabin laskimonsisäistä annostelua annoksella 40 mg kerran 14 päivän välein. Näin suunnitellaan vähitellen sisällyttävän potilaat hoitoalaryhmiin.
Ensisijaisena päätetapahtumana arvioidaan täydellisten terapeuttisten kasvainpatomorfosien (pCR, TRG1) esiintyvyys. Toissijaisina tavoitteina on tutkia lääkeannosten turvallisuutta, arvioida voimakkaiden terapeuttisten kasvainpatomorfosien (MPR, TRG 1-2) esiintyvyyttä, arvioida sairaudettoman selviytymisen (PFS) aikaa, R0-resektioiden esiintyvyyttä, kokonaisselviytymistä (OS) sekä objektiivisen vasteen esiintyvyyttä.
Matala-annoksen immunoterapian käytön tutkimiseksi yhdistettynä kemoterapiaan potilailla, joilla on metastasoiva dMMR/MSI CRC ja mahasyöpä ensimmäisellä hoitolinjalla, suunnitellaan käyttää nivolumab 40 mg:n ja FOLFOX-annostelun yhdistelmää kerran 14 päivän välein 8 hoitosyklin ajan, minkä jälkeen siirrytään nivolumab 40 mg:n tukevaan laskimonsisäiseen monoterapiaan.
Metastasoivassa sairaudessa olevassa ryhmässä ensisijaisena päätetapahtumana arvioidaan vuoden AFD. Toissijaisina tavoitteina on tutkia lääkeannosten turvallisuutta sekä arvioida vuoden DFS, OS ja CSR.
Matala-annoksen IT:n personointimenetelmien kehittämiseksi suunnitellaan verrata PD-1-positiivisten solujen määrää ennen hoitoa ja immunoterapian aikana. Oletetaan havaittavan PD-1:n esto lymfosyyttien pinnalla terapian aikana ja arvioitavan sen kestoa. Tutkimuksen tulokset esitetään PD-1-positiivisten solujen määrän indikaattorina (%) ja proteiinitiheyden indikaattorina positiivisten solujen pinnalla (MFI - keskimääräinen fluoresenssi-intensiteetti).
Perifeeriset laskimon verinäytteet antikoagulanttiputkessa (3 ml) suunnitellaan otettavan ennen terapian alkua, ennen toista anti-PDL-vasta-aineen injektiota ja, jos saadaan pitkäaikaista immunoterapiaa, 8 viikon jälkeen. Reagensseina käytetään monoklonaalisia vasta-aineita CD45:een, CD4:ään, CD8:aan, CD279:ään (PD-1) ja IgG4:ään. Laitteena on BD FACS Canto II virtaussytometri.
Checkpoint-estäjän terapian (pseudoprogression) tehon radiologisen arvioinnin piirteiden analysoimiseksi suoritetaan radiologinen seuranta ennen terapian alkua, ennen kirurgista hoitoa ja joka 8. hoitoviikko pitkittyneen immunoterapian aikana. Hoidon vaste arvioidaan RECIST-kriteerien mukaan versiossa 1.1.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Moscow, Venäjä
- N.N. Blokhin NMRCO
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaan vapaaehtoisesti allekirjoitettu tietoon perustuvan suostumuksen saatavuus;
- Miehet ja naiset, 18 vuotta vanha </=;
- Histologisesti vahvistettu adenokarsinooma paksu-/peräsuolesta/mahasta;
- MSI/dMMR:n esiintyminen kasvaimessa;
- M0-kohortille: paikallisesti edistynyt kasvain - cT3-4N0-2M0 CT:n mukaan paksu- ja sigmasuolen kasvaimille; cT3 kudossiirtymän syvyydellä ≥5 mm (cT2N0 ja korkeampi alemman ampulläärisen syövän osalta) tai T4 tai sivuttaisten resektiomarginaalien osallistuminen MRI:n mukaan peräsuolen syövälle; mahasyövälle: cT2</=, N0-3, ei kasvainsoluja peritoneumissa (cyt-);
- M1-kohortille: ei-resektoitava paikallisesti edistynyt, etäpesäkkeinen sairaus
- ECOG 0-2;
- Ei kontraindikaatioita pahanlaatuisen kasvaimen kirurgiseen hoitoon
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi hoito, joka sisältää monoklonaalisia vasta-aineita - anti-PD1, anti-PD-L1, anti PD-L2, anti-CTLA4 vasta-aineita ja muita immunoterapialääkkeitä
- Minkä tahansa muun pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen, lukuun ottamatta radikaalisesti hoidettua basaliosolusyöpää, kohdunkaulan in situ -syöpää, tällä hetkellä tai 5 vuoden sisällä ennen mukaan ottamista tutkimukseen
- Raskaana olevat ja imettävät naiset sekä raskauden suunnitteleminen kliinisen kokeilun terapian aikana ja 6 kuukautta terapian päättymisen jälkeen
- Potilaat, joilla on säilynyt lisääntymiskyky ja jotka kieltäytyvät käyttämästä riittäviä ehkäisykeinoja koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta terapian päättymisen jälkeen tai jotka suostuvat pidättäytymään heteroseksuaalisesta kontaktista.
- Aiempi systemaattinen hoito immunosupressiivisillä lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja TNF [kasvaimen nekroosifaktori] antagonistit) 4 viikon sisällä ennen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamista, tai tarve käyttää immunosupressiivista hoitoa tutkimuksen ensimmäisen vuoden aikana.
- Systemaattisten glukokortikosteroidien (GKS) käyttö korvausannoksina (esimerkiksi annoksena, joka vastaa 10 mg prednisolonia päivässä tai vähemmän), lyhytaikainen systemaattisten GKS:n käyttö (≤7 päivää), inhalaatio- ja paikalliset GKS ovat sallittuja.
- Aktiiviset, tunnetut tai epäillyt autoimmuunisairaudet (potilaat, joilla on tyypin 1 diabetes ja hypotyreoosi, jotka vaativat vain hormonihoitoa, sekä autoimmuunisairaudet, joilla on vain ihovaikutuksia [esimerkiksi vitiligo, kaljuus tai psoriaasi ilman psoriaattisen niveltulehduksen oireita] saavat osallistua), jotka eivät vaadi systemaattista hoitoa);
- Potilaat, joilla on HIV-tartunta, aktiivinen hepatiitti B, aktiivinen hepatiitti C.
- Elinaika alle 6 kuukautta.
- Sairauden tai tilan esiintyminen, joka tutkijan mielestä estää potilaan osallistumisen tutkimukseen.
- Primäärikasvaimen monimutkainen kulku, joka vaatii kiireellistä kirurgista toimenpidettä.
- Aiemmin suoritettu säde- tai kemoterapia paksu-/peräsuolen syövälle tai mahasyövälle, lukuun ottamatta tapauksia, joissa metakroniset kasvaimet yli 5 vuotta sitten;
- Perussairauden pysyvyys, eteneminen tai uusiutuminen tai etämetastaasien esiintyminen
- Potilaan kykyä noudattaa protokollan vaatimuksia rajoittavat olosuhteet (tutkijan mielestä);
- Elävillä rokotteilla rokotettu 28 päivän sisällä ennen randomisointia;
- Osallistuminen muihin interventiivisiin kliinisiin kokeiluihin alle 30 päivää ennen randomisointia (paitsi tapauksissa, joissa potilas poistuu ennen tutkimusterapian aloittamista) ja osallistuessaan käynnissä olevaan kliiniseen kokeiluun;
- Merkittävät haittavaikutukset aiemmasta hoidosta, lukuun ottamatta kroonisia ja/tai peruuttamattomia tapahtumia, jotka eivät voi vaikuttaa tutkimusterapian turvallisuuden arviointiin (esimerkiksi kaljuus);
- Yliherkkyys tai allergiset reaktiot kiinanhamsterin munasarjasoluilla valmistettujen lääkkeiden antamiseen, vakavat allergiset reaktiot, anafylaksia tai muut yliherkkyysreaktiot kimaarisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai mihin tahansa tutkimuslääkkeen komponenteista.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kohortti 1. dMMR/MSI paikallisesti edistynyt CRC
Matala-annoksen immunoterapian (IT) nivolumab 40 mg:n teho joko 2 hoitokurssina tai 6 kurssina preoperatiivisena hoidona.
Potilasryhmien rinnakkaisrekrytointi potilasalaryhmiin satunnaistamisella.
|
nivolumab 40 mg
|
|
Kokeellinen: Kohortti 2. dMMR/MSI paikallisesti edenneet mahasyöpä
Alaryhmä A sisältää 6 sykliä IV-lääkitystä FOLFOX + nivolumab 40 mg kerran 14 päivän välein; alaryhmä B - 2 sykliä nivolumabin 40 mg laskimonsisäistä antamista kerran 14 päivän välein; alaryhmä C - 6 sykliä nivolumabia 40 mg kerran päivässä 14 päivän ajan. Potilaiden sisällyttäminen alaryhmiin suunnitellaan asteittain. |
Alaryhmä A - 6 sykliä IV CT FOLFOX + nivolumab 40 mg kerran 14 päivän välein; Alaryhmä B - 2 sykliä IV nivolumab 40 mg kerran 14 päivän välein; Alaryhmä C - 6 sykliä nivolumab 40 mg kerran päivässä 14 päivän ajan.
|
|
Kokeellinen: Kohortti 3. Ensilinjalla hoidettava metastasoitunut dMMR/MSI CRC ja mahasyöpä
Matalan annoksen immunoterapian käyttö yhdistettynä kemoterapiaan (nivolumab 40 mg + FOLFOX-hoitosarja kerran 14 päivän välein 8 syklin ajan + ylläpitomonoterapia nivolumab 40 mg)
|
Metastaattinen dMMR/MSI CRC ja mahasyöpä ensimmäisellä linjalla - pieniannoksisen immunoterapian käyttö yhdistettynä kemoterapiaan (nivolumab 40 mg + FOLFOX-ohjelma kerran 14 päivän välein 8 sykliä + ylläpitomonoterapia nivolumab 40 mg)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Patologinen täydellinen vaste (pCR) - M0:lle
Aikaikkuna: jopa 8 kuukautta
|
pCR: pahanlaatuisten solujen puuttuminen paksu- tai peräsuoliresektio-näytteestä potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet neoadjuvanttista immunoterapiaa, TRG1 Mandardin luokituksen mukaan
|
jopa 8 kuukautta
|
|
Vuoden sairauden edistymistä estävä selviytyminen (PFS) - M1:lle
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Aika hoidon aloittamisesta taudin etenemisen tai kuoleman ilmaantumiseen.
|
12 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suurin patologinen vaste (MPR) - M0:lle
Aikaikkuna: jopa 8 kuukautta
|
Patologisen vastauksen määrä TRG 1-2
|
jopa 8 kuukautta
|
|
Progression-free survival (PFS) - for M0
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Aika hoidon aloittamisesta sairauden etenemisen tai kuoleman ilmaantumiseen.
|
12 kuukautta
|
|
R0-resektioaste - M0-potilaille
Aikaikkuna: jopa 8 kuukautta
|
R0-resektion määrä osoittaa mikroskooppisesti marginaalipuhtaan resektion, jossa primaarisessa kasvainvuoteessa ei ole jäänyt makroskooppista eikä mikroskooppista kasvainta
|
jopa 8 kuukautta
|
|
Kokonaiselossaolo (OS) - M0:lle ja M1:lle
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Aika hoidon aloittamisesta kuolemaan.
|
12 kuukautta
|
|
Objektinen vasteaste (ORR) - M0:lle ja M1:lle
Aikaikkuna: jopa 8 kuukautta
|
potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttavat vasteen, joka voi olla joko täydellinen vaste (lesioiden täydellinen katoaminen) tai osittainen vaste (kasvainten suurimpien halkaisijoiden summan pieneneminen vähintään 30 % tai enemmän)
|
jopa 8 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Suoliston sairaudet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Vatsataudit
- Suoliston kasvaimet
- Peräsuolen sairaudet
- Paksusuolen sairaudet
- Vatsan kasvaimet
- Kolorektaaliset kasvaimet
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Terapeuttiset lääkkeet
- Vasta -aineet, monoklonaalinen, humanisoitu
- Vasta -aineet, monoklonaalinen
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Nivolumabi
- Lääkehoito
Muut tutkimustunnusnumerot
- 3NIVO402025
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .