Fase II open-label, single-center klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid van lage-dosis immunotherapie bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerd en lokaal gevorderd colorectaal en maagkanker met microsatelliet instabiel fenotype (MSI)/tekort aan mismatch reparatiesysteem (dMMR) (NIVO402025)

Inclusiecriteria:

• Beschikbaarheid van vrijwillig ondertekende geïnformeerde toestemming van de patiënt;
• Mannen en vrouwen, 18 jaar en ouder;
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm/endeldarm/maag;
• Aanwezigheid van MSI/dMMR in de tumor;
• Voor M0-cohort: lokaal gevorderde tumor - cT3-4N0-2M0 volgens CT voor tumoren van de dikke darm en sigmoïd; cT3 met een diepte van weefselinvasie ≥5 mm (cT2N0 en hoger voor lagere ampullaire kanker) of T4 of betrokkenheid van de laterale resectiemarges volgens MRI voor endeldarmkanker; voor maagkanker: cT2≤, N0-3, geen aanwezigheid van tumorcellen in het peritoneum (cyt-);
• Voor M1-cohort: niet-resectabele lokaal-gevorderde, gemetastaseerde ziekte
• ECOG 0-2;
• Geen contra-indicaties voor chirurgische behandeling van maligniteit

Exclusiecriteria:

• Eerdere therapie met inbegrip van monoklonale antilichamen - anti-PD1, anti-PD-L1, anti PD-L2, anti-CTLA4 antilichamen en andere immunotherapie geneesmiddelen
• De aanwezigheid van een andere kwaadaardige tumor, met uitzondering van radicaal behandelde basaalcelcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ, op dit moment of binnen 5 jaar vóór inclusie in de studie
• Zwangere en zogende vrouwen, evenals zwangerschap plannend tijdens de therapieperiode in een klinische studie en 6 maanden na beëindiging van de therapie
• Patiënten met behouden voortplantingspotentieel die weigeren adequate anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de hele studie en 6 maanden na beëindiging van de therapie of die instemmen met onthouding van heteroseksueel contact.
• Eerdere systemische therapie met immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot: prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en TNF [tumornecrosefactor] antagonisten) binnen 4 weken voor ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring, of de noodzaak om immunosuppressieve therapie te gebruiken tijdens het eerste jaar van de studie.
• Het gebruik van systemische glucocorticosteroïden (GCS) in vervangende doses (bijvoorbeeld in een dosis equivalent aan 10 mg prednisolon per dag of minder), kortdurend gebruik van systemische GCS (≤7 dagen), geïnhaleerde en lokale GCS zijn toegestaan.
• Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekten (patiënten met diabetes mellitus type 1 en hypothyreoïdie die alleen hormoonvervangende therapie vereisen, evenals auto-immuunziekten met alleen huidmanifestaties [bijvoorbeeld vitiligo, alopecia of psoriasis zonder symptomen van psoriatische artritis] mogen deelnemen), die geen systemische therapie vereisen);
• Patiënten met HIV-infectie, actieve hepatitis B, actieve hepatitis C.
• Levensverwachting minder dan 6 maanden.
• De aanwezigheid van een ziekte of aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de patiënt verhindert deel te nemen aan de studie.
• Gecompliceerd beloop van de primaire tumor, dat dringende chirurgische interventie vereist.
• Eerder uitgevoerde radiotherapie of chemotherapie voor colorectale kanker of maagkanker, met uitzondering van gevallen van metachrone tumoren meer dan 5 jaar geleden;
• Persistentie, progressie of recidief van de onderliggende ziekte of de aanwezigheid van verre metastasen
• Omstandigheden die het vermogen van de patiënt beperken om aan de eisen van het protocol te voldoen (naar mening van de onderzoeker);
• Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen vóór randomisatie;
• Deelname aan andere interventionele klinische studies minder dan 30 dagen vóór randomisatie (behalve in gevallen van uitval vóór toediening van de onderzoekstherapie) en tijdens deelname aan een lopende klinische studie;
• Significante bijwerkingen van eerdere therapie, met uitzondering van chronische en/of onomkeerbare gebeurtenissen die de beoordeling van de veiligheid van de onderzoekstherapie niet kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld alopecia);
• Overgevoeligheid of allergische reacties op toediening van geneesmiddelen vervaardigd met Chinese hamstereierstokcellen, ernstige allergische reacties, anafylaxie of andere overgevoeligheidsreacties op chimerische of gehumaniseerde antilichamen, of een van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.