Faza II Otwarte, Jednoośrodkowe Badanie Kliniczne Skuteczności i Bezpieczeństwa Immunoterapii Małą Dawką w Leczeniu Pacjentów z Przerzutowym i Miejscowo Zaawansowanym Rakiem Jelita Grubego i Żołądka z Fenotypem Niestabilności Mikrosatelitarnej (MSI)/Niedoborem Systemu Naprawy Niedopasowanych Zasadowych (dMMR) (NIVO402025)
Faza II otwarte, jednocentrum badanie kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo immunoterapii niskodawkowej w leczeniu pacjentów z przerzutowym i miejscowo zaawansowanym rakiem jelita grubego oraz rakiem żołądka o fenotypie niestabilności mikrosatelitarnej (MSI)/niedoborem systemu naprawy błędnie sparowanych zasad (dMMR)
Planowane jest zbadanie skuteczności immunoterapii (IT) w małej dawce niwolumabu 40 mg przez 2 lub 6 cykli jako terapii przedoperacyjnej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym dMMR/MSI CRC. Zakłada się równoległą rekrutację do podgrup pacjentów poprzez randomizację.
W przypadku miejscowo zaawansowanego dMMR/MSI raka żołądka planowane jest zbadanie skuteczności immunoterapii w małej dawce niwolumabu 40 mg z dodatkiem chemioterapii (CT) w schemacie FOLFOX lub bez niej jako terapii przedoperacyjnej.
Podgrupa A obejmuje 6 cykli dożylnej CT FOLFOX + dożylne podanie niwolumabu 40 mg co 14 dni, podgrupa B - 2 cykle dożylnego podania niwolumabu w dawce 40 mg co 14 dni, a podgrupa C - 6 cykli dożylnego podania niwolumabu w dawce 40 mg co 14 dni. W ten sposób planuje się stopniowe włączanie pacjentów do podgrup leczenia.
Częstość całkowitych terapeutycznych patomorfologii guza (pCR, TRG1) będzie oceniana jako punkt końcowy pierwotny. Celami drugorzędnymi są zbadanie bezpieczeństwa dawek leków, ocena częstości wyraźnych terapeutycznych patomorfologii guza (MPR, TRG 1-2), ocena przeżycia wolnego od choroby (PFS), częstość resekcji R0, przeżycie całkowite (S) oraz częstość obiektywnej odpowiedzi.
Aby zbadać zastosowanie immunoterapii w małej dawce w połączeniu z chemioterapią u pacjentów z przerzutowym dMMR/MSI CRC i rakiem żołądka w pierwszej linii leczenia, planuje się zastosowanie kombinacji niwolumabu 40 mg ze schematem FOLFOX co 14 dni przez 8 cykli leczenia, a następnie przejście na podtrzymującą dożylną monoterapię niwolumabem 40 mg.
Przegląd badań
Status
Warunki
Szczegółowy opis
Planuje się zbadanie skuteczności niskodawkowej immunoterapii (IT) niwolumabem 40 mg w dawce 2 lub 6 cykli jako terapii przedoperacyjnej u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem jelita grubego (CRC) z dMMR/MSI. Zakłada się równoległą rekrutację do podgrup pacjentów poprzez randomizację.
W przypadku miejscowo zaawansowanego raka żołądka z dMMR/MSI planuje się zbadanie skuteczności niskodawkowej immunoterapii niwolumabem 40 mg z dodatkiem chemioterapii (CT) w schemacie FOLFOX lub bez niej jako terapii przedoperacyjnej.
Podgrupa A obejmuje 6 cykli dożylnej CT FOLFOX + dożylne podanie niwolumabu 40 mg raz na 14 dni, podgrupa B – 2 cykle dożylnego podania niwolumabu w dawce 40 mg raz na 14 dni, a podgrupa C – 6 cykli dożylnego podania niwolumabu w dawce 40 mg raz na 14 dni. Planuje się stopniowe włączanie pacjentów do podgrup leczenia.
Jako punkt końcowy pierwszorzędowy oceniana będzie częstość całkowitych terapeutycznych patomorfologii guza (pCR, TRG1). Cele drugorzędowe to zbadanie bezpieczeństwa dawek leków, ocena częstości wyraźnych terapeutycznych patomorfologii guza (MPR, TRG 1-2), ocena przeżycia wolnego od choroby (PFS), częstość resekcji R0, przeżycia całkowitego (OS) i częstość obiektywnej odpowiedzi.
W celu zbadania zastosowania niskodawkowej immunoterapii w połączeniu z chemioterapią u pacjentów z przerzutowym CRC i rakiem żołądka z dMMR/MSI w pierwszej linii leczenia planuje się zastosowanie kombinacji niwolumabu 40 mg ze schematem FOLFOX raz na 14 dni przez 8 cykli leczenia, a następnie przejście na podtrzymującą dożylną monoterapię niwolumabem 40 mg.
Jednoroczna AFD będzie oceniana jako punkt końcowy pierwszorzędowy w grupie z chorobą przerzutową. Cele drugorzędowe to zbadanie bezpieczeństwa dawek leków oraz ocena jednorocznego DFS, OS i CSR.
W celu opracowania metod personalizacji niskodawkowej IT planuje się porównanie liczby komórek PD-1-dodatnich przed leczeniem i podczas immunoterapii. Oczekuje się wykrycia blokady PD-1 na powierzchni limfocytów podczas terapii i oceny jej czasu trwania. Wyniki badania zostaną przedstawione w postaci wskaźnika liczby komórek PD-1-dodatnich (%) oraz wskaźnika gęstości białka na powierzchni komórek dodatnich (MFI – średnie natężenie fluorescencji).
Próbki krwi żylnej obwodowej w probówce z antykoagulantem (3 ml) planuje się pobrać przed rozpoczęciem terapii, przed drugą iniekcją przeciwciał anty-PDL oraz, w przypadku długotrwałej immunoterapii, po 8 tygodniach. Jako odczynniki zostaną użyte przeciwciała monoklonalne do CD45, CD4, CD8, CD279 (PD-1) i IgG4. Sprzęt to cytometr przepływowy BD FACS Canto II.
W celu analizy cech radiologicznej oceny skuteczności terapii inhibitorami punktów kontrolnych (pseudoprogresja), monitorowanie radiologiczne będzie przeprowadzane przed rozpoczęciem terapii, przed leczeniem chirurgicznym oraz co 8 tygodni leczenia przedłużoną immunoterapią. Odpowiedź na leczenie będzie oceniana zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Moscow, Rosja
- N.N. Blokhin NMRCO
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Dostępność dobrowolnie podpisanej świadomej zgody od pacjenta;
- Mężczyźni i kobiety, 18 lat </=;
- Histologicznie potwierczony gruczolakorak jelita grubego/odbytnicy/żołądka;
- Obecność MSI/dMMR w guzie;
- Dla kohorty M0: miejscowo zaawansowany guz - cT3-4N0-2M0 według TK dla guzów okrężnicy i esicy; cT3 z głębokością naciekania tkanki ≥5mm (cT2N0 i wyższe dla raka dolnej części bańki odbytnicy) lub T4 lub zajęcie bocznych marginesów resekcji według MRI dla raka odbytnicy; dla raka żołądka: cT2</=, N0-3, brak obecności komórek nowotworowych w otrzewnej (cyt-);
- Dla kohorty M1: nieresekcyjna miejscowo zaawansowana, przerzutowa choroba
- ECOG 0-2;
- Brak przeciwwskazań do leczenia chirurgicznego nowotworu złośliwego
Kryteria wyłączenia:
- Poprzednia terapia z włączeniem przeciwciał monoklonalnych - przeciwciała anty-PD1, anty-PD-L1, anty PD-L2, anty-CTLA4 i innych leków immunoterapeutycznych
- Obecność jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego, raka szyjki macicy in situ, obecnie lub w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania
- Kobiety w ciąży i karmiące piersią, a także planujące ciążę w okresie terapii w badaniu klinicznym i 6 miesięcy po zakończeniu terapii
- Pacjenci z zachowanym potencjałem rozrodczym, którzy odmawiają stosowania odpowiednich metod antykoncepcji przez cały okres badania i 6 miesięcy po zakończeniu terapii lub którzy zgadzają się powstrzymać od kontaktów heteroseksualnych.
- Poprzednia terapia systemowa lekami immunosupresyjnymi (w tym, ale nie ograniczając się do: prednizon, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i antagoniści TNF [czynnika martwicy nowotworów]) w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem formularza świadomej zgody, lub konieczność stosowania terapii immunosupresyjnej w trakcie pierwszego roku badania.
- Stosowanie systemowych glikokortykosteroidów (GKS) w dawkach zastępczych (na przykład w dawce równoważnej 10 mg prednizolonu na dobę lub mniej), krótkotrwałe stosowanie systemowych GKS (≤7 dni), wziewne i miejscowe GKS są dozwolone.
- Aktywne, znane lub podejrzewane choroby autoimmunologiczne (pacjenci z cukrzycą typu 1 i niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, a także choroby autoimmunologiczne z jedynie objawami skórnymi [na przykład bielactwo, łysienie lub łuszczyca bez objawów łuszczycowego zapalenia stawów] mogą uczestniczyć), które nie wymagają terapii systemowej);
- Pacjenci z zakażeniem HIV, aktywnym zapaleniem wątroby typu B, aktywnym zapaleniem wątroby typu C.
- Przeżycie oczekiwane krótsze niż 6 miesięcy.
- Obecność choroby lub stanu, który według opinii badacza uniemożliwia pacjentowi udział w badaniu.
- Powikłany przebieg guza pierwotnego, wymagający pilnej interwencji chirurgicznej.
- Wcześniej przeprowadzona radioterapia lub chemioterapia z powodu raka jelita grubego lub raka żołądka, z wyjątkiem przypadków nowotworów metachronicznych ponad 5 lat temu;
- Trwałość, progresja lub nawrót choroby podstawowej lub obecność odległych przerzutów
- Stany ograniczające zdolność pacjenta do przestrzegania wymagań protokołu (według opinii badacza);
- Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed randomizacją;
- Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych krócej niż 30 dni przed randomizacją (z wyjątkiem przypadków wycofania przed wprowadzeniem badanej terapii) i podczas uczestnictwa w trwającym badaniu klinicznym;
- Znaczne zdarzenia niepożądane z poprzedniej terapii, z wyjątkiem przewlekłych i/lub nieodwracalnych zdarzeń, które nie mogą wpływać na ocenę bezpieczeństwa badanej terapii (na przykład łysienie);
- Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne na podanie leków wytwarzanych przy użyciu komórek jajnika chomika chińskiego, ciężkie reakcje alergiczne, anafilaksja lub inne reakcje nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane, lub na którykolwiek ze składników badanego leku.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Kohorta 1. dMMR/MSI miejscowo zaawansowany rak jelita grubego
Skuteczność niskodawkowej immunoterapii (IT) niwolumabem w dawce 40 mg stosowanej jako terapia przedoperacyjna przez 2 kursy lub 6 kursów leczenia.
Równoległe rekrutowanie pacjentów do podgrup pacjentów poprzez randomizację. |
nivolumab 40 mg
|
|
Eksperymentalny: Kohorta 2. dMMR/MSI miejscowo zaawansowany rak żołądka
Podgrupa A obejmuje 6 cykli dożylnej chemioterapii FOLFOX + niwolumab 40 mg raz na 14 dni; podgrupa B - 2 cykle dożylnego podania niwolumabu 40 mg raz na 14 dni; podgrupa C - 6 cykli niwolumabu 40 mg raz dziennie przez 14 dni. Planowane jest stopniowe włączanie pacjentów do podgrup. |
Podgrupa A - 6 cykli dożylnej chemioterapii FOLFOX + niwolumab 40 mg raz na 14 dni; Podgrupa B - 2 cykle dożylnego niwolumabu 40 mg raz na 14 dni; Podgrupa C - 6 cykli niwolumabu 40 mg raz dziennie przez 14 dni.
|
|
Eksperymentalny: Kohorta 3. Przerzutowy dMMR/MSI rak jelita grubego i rak żołądka w pierwszej linii leczenia
Zastosowanie niskodawkowej immunoterapii w połączeniu z chemioterapią (niwolumab 40 mg + schemat FOLFOX raz na 14 dni przez 8 cykli + podtrzymująca monoterapia niwolumabem 40 mg)
|
Przerzutowy dMMR/MSI CRC i rak żołądka w pierwszej linii – zastosowanie immunoterapii w małej dawce w skojarzeniu z chemioterapią (niwolumab 40 mg + schemat FOLFOX raz na 14 dni przez 8 cykli + monoterapia podtrzymująca niwolumab 40 mg)
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Patologiczna całkowita odpowiedź (pCR) - dla M0
Ramy czasowe: do 8 miesięcy
|
pCR: brak komórek złośliwych w preparacie z resekcji okrężnicy/odbytnicy u pacjentów wcześniej leczonych neoadjuvantową immunoterapią, TRG1 wg Mandarda
|
do 8 miesięcy
|
|
Jednoletnie przeżycie bez progresji (PFS) - dla M1
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia progresji choroby lub zgonu.
|
12 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Duża odpowiedź patologiczna (MPR) - dla M0
Ramy czasowe: do 8 miesięcy
|
Wskaźnik odpowiedzi patologicznej TRG 1-2
|
do 8 miesięcy
|
|
Przeżycie wolne od progresji (PFS) - dla M0
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia progresji choroby lub zgonu.
|
12 miesięcy
|
|
Wskaźnik resekcji R0 - dla M0
Ramy czasowe: do 8 miesięcy
|
Wskaźnik resekcji R0 oznacza resekcję mikroskopowo ujemną pod względem marginesu, w której nie pozostają żadne makroskopowe ani mikroskopowe guzy w pierwotnym łożysku guza
|
do 8 miesięcy
|
|
Całkowite przeżycie (OS) - dla M0 i M1
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Czas od rozpoczęcia leczenia do zgonu.
|
12 miesięcy
|
|
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) - dla M0 i M1
Ramy czasowe: do 8 miesięcy
|
odsetek pacjentów, u których uzyskuje się odpowiedź, która może być albo odpowiedzią całkowitą (całkowite zniknięcie zmian) albo odpowiedzią częściową (zmniejszenie sumy maksymalnych średnic guza o co najmniej 30% lub więcej)
|
do 8 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory
- Choroby jelit
- Nowotwory przewodu pokarmowego
- Nowotwory Układu Pokarmowego
- Choroby Układu Pokarmowego
- Choroby przewodu pokarmowego
- Choroby żołądka
- Nowotwory jelit
- Choroby odbytu
- Choroby okrężnicy
- Nowotwory żołądka
- Nowotwory jelita grubego
- Aminokwasy, peptydy i białka
- Białka
- Lecznictwo
- Przeciwciała, monoklonalne, humanizowane
- Przeciwciała, monoklonalne
- Przeciwciała
- Immunoglobuliny
- Immunoproteiny
- Białka krwi
- Globuliny w surowicy
- Globuliny
- Niwolumab
- Terapia lecznicza
Inne numery identyfikacyjne badania
- 3NIVO402025
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .