패혈성 쇼크에서 비타민 C, 스테로이드, 티아민, 대뇌 자가조절 및 기능적 예후 (CORVICTES-ΥΜ)

배경 및 근거 패혈성 뇌병증은 패혈증/패혈성 쇼크의 심각한 합병증입니다. 사후 인간 뇌 샘플에서 두 가지 형태의 신경 축삭 손상, 즉 흩어져 있는 허혈성 병변과 미만성 손상이 설명되었습니다. 이전의 증거에 따르면 패혈성 쇼크 환자의 대뇌 자동 조절 기능이 손상되어 특히 저혈압이 발생하는 동안 중추 신경계가 직접적인 허혈성 손상에 더 취약해질 수 있습니다. 근적외선 분광법(NIRS)은 대뇌 자동 조절의 비침습적 평가의 확립된 방법을 구성하고 지역 대뇌 혈류의 반정량적 평가 기능을 제공합니다.

패혈성 쇼크 결과에 대한 스테로이드와 항산화제의 효과를 평가하는 다기관 무작위 임상 시험(RCT)의 맥락에서 우리는 25병상 집중 치료에 등록할 환자의 NIRS를 사용하여 대뇌 자동 조절 및 전두엽 피질 관류를 평가하는 것을 목표로 합니다. 그리스 아테네 Evaggelismos 병원의 치료실(ICU).

주요 연구의 이론적 근거는 다음과 같은 사실에 근거합니다. 많은 양의 실험 데이터에서 코르티코스테로이드와 정맥 주사 비타민 C가 모두 핵 인자 카파 베타(NFƘB)의 활성화를 감소시켜 전염증성 매개체의 방출을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 이로 인해 내피 투과성이 감소하고 대순환 흐름이 개선되고 내인성 카테콜아민 방출이 증가하고 승압제 반응성이 향상될 수 있습니다. 또한, 전신 염증 반응의 결합 감쇠, 혈관 누출 감소 및 대순환 흐름 개선은 대뇌 자동 조절 및 효과적인 국소 뇌 관류의 보존에 부분적으로 기여할 수 있습니다. 또한, 최근의 증거는 티아민이 심각한 쇼크 상태에서 신경 보호적일 수 있음을 시사합니다.

현재 하위 연구의 이론적 근거 및 가설과 관련하여: 최근 관찰 데이터에 따르면 손상된 대뇌 자동 조절은 패혈성 쇼크 환자의 3개월 사망률과 독립적으로 연관되어 있습니다. 따라서 현재 프로젝트는 다음 가설을 테스트하는 것을 목표로 합니다. 1) 스테로이드/비타민 C/티아민 개입은 대뇌 자동 조절에서 패혈성 쇼크 관련 장애를 약화시킬 수 있습니다. 2) 개입 그룹에서 손상되지 않은 대뇌 자동 조절의 빈도 증가는 60일 추적 기간 동안 더 많은 신경학적 부전 없는 날과 인공호흡기 없는 날을 초래할 수 있습니다. 우수한 기능적 결과로 퇴원까지의 생존율 향상; 90일 후속 조치에서 더 나은 환자 보고 건강 관련 결과.

행동 양식

NIRS 모니터링은 진단 후 24-30시간 내, 48-54시간 내 및 72-78시간 내 2단계 평균 동맥압(MAP; 즉, 65-70mmHg 및 95-100mmHg)에서 60분 동안 적용됩니다. 패 혈성 쇼크. 회귀 분석에서 조직 산소화 지수 값과 동시에 기록된 MAP 값을 사용하여 자동 조절을 평가하고 적절한 Pearson 상관 계수가 0.3 미만인 경우 적절한 것으로 간주합니다. 대뇌 혈류는 5mg의 인도시아닌 그린을 일시 주사한 후 혈류 지수를 측정하여 평가합니다.

환자는 "Research Randomizer" 소프트웨어 버전 4(https://www.randomizer.org/)를 사용하여 4개의 하위 그룹에서 중재 또는 통제 그룹으로 무작위 배정됩니다. 하위 연구 개입: 그리스 아테네 Evaggelismos 병원의 IRB(즉, 과학 위원회)에서 승인한 주요 연구 프로토콜에 따라 하위 연구 개입은 다음과 같이 구성됩니다.

히드로코르티손: 히드로코르티손 50mg 초기/단일 볼루스(정상 식염수에 50mg의 히드로코르티손이 들어 있는 5mL 주사기)에 이어 4일 동안 200mg/일을 24시간 연속 주입합니다. 매일 200mg의 하이드로코르티손 용량을 생리식염수 50 또는 100mL 백에 희석합니다.

Hydrocortisone 위약은 동일한 주사기/식염수 50 또는 100mL 백으로 제공됩니다.

비타민 C: 비타민 C는 제조업체에서 500mg/mL 농도의 50mL 바이알로 제공합니다. 비타민 C 용액 3ml를 생리 식염수 50 또는 100mL 백(50mL 백에 비타민 C 1500mg)에 희석한 다음 1시간 동안 주입합니다. 가방은 연구의 약국 팀에 의해 "비타민 C"로 표시됩니다. 투여 일정은 4일 동안 또는 ICU에서 퇴원할 때까지 6시간마다 1500mg입니다.

비타민 C 위약은 50 또는 100mL 일반 식염수(비타민 C 없음)의 동일한 백으로 구성되며 비타민 C로 표시됩니다. 위약은 활성 비타민의 주입 지침에 따라 60분에 걸쳐 주입됩니다.

티아민: 패혈증 환자의 높은 비율이 티아민 결핍인 것으로 나타났기 때문에 환자는 4일 동안 또는 ICU 퇴원 시까지 12시간마다 티아민 200mg을 정맥 주사합니다. 티아민은 또한 옥살레이트(비타민 C 대사의 부산물)의 대사를 위한 보조 인자이며, 티아민 결핍은 옥살레이트 수치를 증가시킵니다. 연구 프로토콜을 단순화하기 위해 개입 그룹과 통제 그룹 모두 티아민을 받게 됩니다.

연구 포함 및 제외 기준은 전용 하위 섹션에 자세히 설명되어 있습니다.

문서화 및 환자 후속 조치

무작위 배정 후 처음 10일 동안 환자 모니터링에는 다음이 포함됩니다. 2) 사이토카인의 농도 측정을 위해 무작위화 후 24, 48, 72시간 및 7일에 채혈; 3) 일상적인 실험실 검사 결과 및 처방된 치료 데이터; 4) 매일 4회(1/6시간) 혈당 측정 결과를 기록하고 고혈당증(200 mg/dL 이상의 혈당으로 정의됨) 발생률을 분석합니다. 5) Sequential Organ Dysfunction Assessment Score의 일일 계산; 및 6) 감염원, 혈액 배양 및 기타 생물학적 검체 배양 결과 및 항체 검사.

승압기 지원의 첫 번째 중단까지의 시간도 기록됩니다. 소생 후 60일까지의 후속 조치에는 장기 부전이 없는 날과 인공호흡기가 없는 날이 포함됩니다. 마지막으로, ICU 체류 기간, 퇴원 날짜, 입원 기간 동안 이환율 및 합병증/부작용이 기록됩니다.

ICU 관리 프로토콜:

이 연구에 등록된 모든 패혈증 환자는 다음을 포함하는 표준화된 접근 방식으로 관리됩니다.

1. 최소 2가지 이상의 광범위 항생제를 사용한 경험적 치료; 항생제 치료는 미생물학적 데이터 및 임상적 개선에 따라 축소될 것입니다.
2. 유체 관리의 보수적 전략
3. 폐 보호 환기 전략
4. 관련 지침에 따라 진정제 사용 제한
5. 중환자실 입실 후 24시간부터 경장영양 시작
6. 에녹사파린(또는 계산된 크레아티닌 청소율이 < 30 mL/min인 환자의 경우 헤파린)과 순차적 압박/감압 스타킹으로 심부 정맥 혈전증 예방
7. 허용 고혈당증(즉, 150-200mg/dL의 혈당)

연구 결과 측정은 전용 하위 섹션에 자세히 설명되어 있습니다.

샘플 크기 계산: 이전에 보고된 손상된 대뇌 자동 조절 빈도는 패혈증/패혈성 쇼크 진단 후 2일차에 약 60%입니다(3). 알파 값이 0.05이고 검정력이 0.80인 앞서 언급한 비율의 연구 개입 관련 절반을 감지하려면 96명의 환자를 등록해야 합니다. 스테로이드 - 비타민 C - 티아민 다기관 RCT와 관련하여 최소 100명의 환자가 Evagglismos 병원에 등록될 것으로 예상하므로 현재 하위 연구에 대해 100명의 환자를 대상으로 등록할 것을 제안합니다.

G Power 3.1.9.2 Exact - 비율: 부등식, 2개의 독립적인 그룹(Fisher의 정확 검정) 옵션: 정확한 분포 분석: 선험적: 필요한 샘플 크기 계산 입력: Tail(s) = Two Proportion p1 = 0.30 Proportion p2 = 0.60 α err 확률 = 0.05 검정력(1-β 오류 확률) = 0.80 할당 비율 N2/N1 = 1 출력: 표본 크기 그룹 1 = 48 표본 크기 그룹 2 = 48 전체 표본 크기 = 96 실제 검정력 = 0.8004595 실제 α = 0.0290919

연구 결과의 가능한 의의: 코르티코스테로이드/비타민 C, 티아민 조합에 대한 고무적인 예비 데이터를 고려할 때, 현재 연구 결과가 (추측된) 중재 관련 이점의 기본이 되는 중요한 메커니즘을 추가로 설명할 것으로 기대합니다.