C-vitamin, steroider og thiamin, og cerebral autoregulering og funktionelt resultat ved septisk chok (CORVICTES-ΥΜ)

BAGGRUND OG RATIONAL Septisk encefalopati er en alvorlig komplikation til sepsis/septisk shock. I postmortem, humane hjerneprøver er to former for neuraxonal skade blevet beskrevet, nemlig spredte iskæmiske læsioner og diffuse skader. Tidligere beviser tyder på, at cerebral autoregulering er svækket hos patienter med septisk shock, og dette kan gøre centralnervesystemet mere sårbart over for direkte iskæmisk skade, især under episoder med hypotension. Nær-infrarød spektroskopi (NIRS) udgør en etableret metode til ikke-invasiv vurdering af cerebral autoregulering og giver mulighed for semikvantitativ vurdering af regional cerebral blodgennemstrømning.

I forbindelse med et multicenter randomiseret klinisk forsøg (RCT), der evaluerer effekten af ​​steroider og antioxidanter på resultatet af septisk shock, sigter vi mod at vurdere cerebral autoregulering og frontal cortex perfusion ved hjælp af NIRS hos patienter, der vil blive indskrevet i 25-sengs intensiven. plejeenhed (ICU) på Evaggelismos Hospital, Athen, Grækenland.

Rationalet for hovedundersøgelsen er baseret på følgende fakta: En stor mængde eksperimentelle data har vist, at både kortikosteroider og intravenøst ​​C-vitamin reducerer aktiveringen af ​​nuklear faktor kappa beta (NFƘB), og dæmper derved frigivelsen af ​​pro-inflammatoriske mediatorer. Dette kan resultere i reduceret endotelpermeabilitet og forbedret makrocirkulatorisk flow og forøgelse af frigivelsen af ​​endogene katekolaminer og øget vasopressor-responsivitet. Desuden kan en kombineret dæmpning af den systemiske inflammatoriske respons, reduceret vaskulær lækage og forbedret makrocirkulationsflow delvist bidrage til bevarelsen af ​​cerebral autoregulering og effektiv, regional hjerneperfusion. Derudover tyder nyere beviser på, at thiamin kan være neurobeskyttende i alvorlige choktilstande.

Med hensyn til rationalet og hypoteserne for det aktuelle delstudie: Nyere observationsdata tyder på, at nedsat cerebral autoregulering er uafhængigt forbundet med 3-måneders mortalitet hos patienter med septisk shock. Derfor sigter det aktuelle projekt på at teste følgende hypoteser: 1) Steroid/vitamin C/thiamin interventionen kan resultere i svækkelse af den septiske shock-associerede svækkelse i cerebral autoregulering; og 2) Den øgede frekvens af intakt cerebral autoregulering i interventionsgruppen kan resultere i flere neurologiske fejlfrie dage og ventilatorfrie dage i løbet af en 60-dages opfølgning; forbedret overlevelse til hospitalsudskrivning med godt funktionelt resultat; og bedre patientrapporterede helbredsrelaterede resultater ved 90-dages opfølgning.

METODER

NIRS-overvågning vil blive anvendt i 60 minutter ved 2 niveauer af middelarterielt tryk (MAP; dvs. 65-70 mmHg og 95-100 mmHg) inden for 24-30 timer og inden for 48-54 timer og 72-78 timer efter diagnosen af det septiske chok. Autoregulering vil blive vurderet ved at bruge vævsiltningsindeksværdier og samtidig registrerede MAP-værdier i en regressionsanalyse og vil blive betragtet som tilstrækkelig, hvis den relevante Pearson-korrelationskoefficient er lavere end 0,3. Cerebral blodgennemstrømning vil blive vurderet ved bestemmelse af blodgennemstrømningsindekset efter bolusinjektion af 5 mg indocyaningrønt.

Patienter vil blive randomiseret til interventions- eller kontrolgruppen i undergrupper af 4 ved hjælp af "Research Randomizer"-softwaren, version 4 (https://www.randomizer.org/). Delstudieintervention: I overensstemmelse med hovedundersøgelsesprotokollen som godkendt af Institutional Review Board (IRB; dvs. det videnskabelige råd) på Evaggelismos Hospital, Athen, Grækenland, vil delstudieinterventionen omfatte følgende:

Hydrocortison: Hydrocortison 50 mg initial/enkelt bolus (5 ml sprøjte indeholdende 50 mg hydrocortison i normalt saltvand), efterfulgt af en 24-timers kontinuerlig infusion på 200 mg/dag i 4 dage. Den daglige hydrocortisondosis på 200 mg vil blive fortyndet i en 50 eller 100 ml pose med normalt saltvand.

Hydrocortison placebo vil blive leveret som en identisk sprøjte/50 eller 100 ml pose med normalt saltvand.

C-vitamin: C-vitamin leveres af producenten som et 50 ml hætteglas i en koncentration på 500 mg/ml. Tre (3) ml af C-vitaminopløsningen fortyndes i en 50 eller 100 ml pose med normalt saltvand (1500 mg C-vitamin i en 50 ml pose), som derefter infunderes i løbet af 1 time. Posen vil af undersøgelsens apoteksteam blive mærket som "C-vitamin". Doseringsskemaet er 1500 mg hver 6. time i 4 dage eller indtil udskrivelse fra intensivafdelingen.

C-vitamin placebo vil bestå af en identisk pose med 50 eller 100 ml normalt saltvand (men uden C-vitamin) og vil blive mærket C-vitamin. Placebo vil blive infunderet over 60 minutter i henhold til infusionsinstruktionerne for det aktive vitamin.

Thiamin: Da en høj procentdel af septiske patienter har vist sig at have thiaminmangel, vil patienter få intravenøs thiamin 200 mg hver 12. time i 4 dage eller indtil ICU-udskrivning. Thiamin er også en cofaktor for metabolismen af ​​oxalat (et biprodukt af vitamin C-metabolisme), hvor thiaminmangel øger oxalatniveauet. For at forenkle undersøgelsesprotokollen vil både interventionen og kontrolgruppen modtage thiamin.

Inklusions- og eksklusionskriterierne for undersøgelsen er detaljeret beskrevet i de dedikerede underafsnit.

DOKUMENTATION OG PATIENTOPFØLGNING

Monitorering af patienter over de første 10 dage efter randomisering vil omfatte: 1) Bestemmelse og registrering af hæmodynamiske parametre og hæmodynamisk støtte, blodgasser og væskebalance over de foregående 24 timer samt arteriel blodlaktat og central venøs iltmætning; 2) Blodprøvetagning 24, 48 og 72 timer og 7 dage efter randomisering til bestemmelse af cytokinernes koncentrationer; 3) Daglige, rutinemæssige laboratorieundersøgelsers resultater og ordinerede behandlingsdata; 4) resultaterne af 4 daglige (1/6 timer) blodsukkermålinger vil blive registreret, og forekomsten af ​​hyperglykæmi (defineret som blodsukker over 200 mg/dL) vil blive analyseret; 5) Daglig beregning af sekventiel organdysfunktionsvurderingsscore; og 6) Kilden til infektionen, resultaterne af blodkulturer og andre biologiske prøvekulturer og antibiogrammerne.

Tiden til første ophør af vasopressorstøtte vil også blive dokumenteret. Opfølgning indtil dag 60 efter genoplivning vil omfatte organsvigt-fri dage og ventilator-fri dage. Til sidst vil ICU-opholdets varighed, udskrivelsesdatoen og morbiditet og komplikationer/uønskede hændelser under indlæggelsen blive registreret.

ICU-styringsprotokol:

Alle septiske patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, vil blive styret af en standardiseret tilgang, som vil omfatte:

1. Empirisk behandling med mindst 2 bredspektrede antibiotika; antibiotikabehandling vil blive deeskaleret i henhold til mikrobiologiske data og klinisk forbedring
2. En konservativ strategi for væskehåndtering
3. En lungebeskyttende ventilationsstrategi
4. Begrænset brug af beroligende midler i henhold til relevante retningslinjer
5. Enteral ernæring, som påbegyndes 24 timer efter ICU-indlæggelse
6. Profylakse mod dyb venetromboseprofylakse med både enoxaparin (eller heparin hos patienter med en beregnet kreatininclearance < 30 ml/min) og sekventielle kompressions-/dekompressionsstrømper
7. Permissiv hyperglykæmi (dvs. blodsukker på 150-200 mg/dL)

Målene for undersøgelsens resultat er detaljeret beskrevet i det dedikerede underafsnit.

Beregning af prøvestørrelse: Den tidligere rapporterede hyppighed af nedsat cerebral autoregulering er ca. 60 % på dag 2 efter diagnosen sepsis/septisk shock (3). Påvisningen af ​​en undersøgelsesinterventionsrelateret halvering af den førnævnte andel med en alfaværdi på 0,05 og en potens på 0,80 ville kræve indskrivning af 96 patienter. Da vi vurderer, at mindst 100 patienter vil blive indskrevet på Evagglismos hospital i forbindelse med steroiderne - C-vitamin - thiamin multicenter RCT, foreslår vi også en målindskrivning på 100 patienter til det aktuelle delstudie.

G Power 3.1.9.2 Præcis - Proportioner: Ulighed, to uafhængige grupper (Fishers eksakte test) Valgmuligheder: Præcis fordeling Analyse: A priori: Beregn påkrævet stikprøvestørrelse Input: Hale(r) = To Proportion p1 = 0,30 Andel p2 = 0,60 α fejl sandsynlighed = 0,05 Effekt (1-β fejl sandsynlighed) = 0,80 Tildelingsforhold N2/N1 = 1 Output: Prøvestørrelsesgruppe 1 = 48 Prøvestørrelsesgruppe 2 = 48 Samlet prøvestørrelse = 96 Faktisk effekt = 0,8004595 Faktisk α = 0,0290919

MULIG BETYDNING AF UNDERSØGELSESRESULTATER: I lyset af opmuntrende foreløbige data om kombinationen af ​​kortikosteroider/vitamin C, thiamin, forventer vi, at resultaterne af det aktuelle studie yderligere vil belyse vigtige mekanismer, der ligger til grund for den (spekulerede) interventionsrelaterede fordel.