Vitamin C, steroidy a thiamin a cerebrální autoregulace a funkční výsledek u septického šoku (CORVICTES-ΥΜ)

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ Septická encefalopatie je závažnou komplikací sepse / septického šoku. V postmortálních vzorcích lidského mozku byly popsány dvě formy neuraxonálního poškození, a to rozptýlené ischemické léze a difúzní poškození. Předchozí důkazy naznačují, že cerebrální autoregulace je narušena u pacientů se septickým šokem, což může způsobit, že centrální nervový systém bude zranitelnější vůči přímému ischemickému poškození, zejména během epizod hypotenze. Blízká infračervená spektroskopie (NIRS) představuje zavedenou metodu neinvazivního hodnocení cerebrální autoregulace a poskytuje možnost semikvantitativního hodnocení regionálního průtoku krve mozkem.

V rámci multicentrické randomizované klinické studie (RCT) hodnotící vliv steroidů a antioxidantů na výsledek septického šoku se zaměřujeme na hodnocení mozkové autoregulace a perfuze frontální kůry pomocí NIRS u pacientů, kteří budou zařazeni do 25lůžkového intenzivního jednotka péče (JIP) nemocnice Evaggelismos, Atény, Řecko.

Zdůvodnění hlavní studie je založeno na následujících faktech: Velké množství experimentálních dat prokázalo, že jak kortikosteroidy, tak intravenózní vitamin C snižují aktivaci nukleárního faktoru kappa beta (NFƘB), čímž zpomalují uvolňování prozánětlivých mediátorů. To může mít za následek sníženou endoteliální permeabilitu a zlepšený makrocirkulační tok a zvýšení uvolňování endogenních katecholaminů a zvýšenou citlivost vazopresorů. Kromě toho může kombinovaný útlum systémové zánětlivé odpovědi, snížený vaskulární únik a zlepšený makrocirkulační průtok částečně přispět k zachování cerebrální autoregulace a účinné regionální perfuze mozku. Nedávné důkazy navíc naznačují, že thiamin může působit neuroprotektivně při těžkých šokových stavech.

Pokud jde o zdůvodnění a hypotézy současné podstudie: Nedávné údaje z pozorování naznačují, že zhoršená autoregulace mozku je nezávisle spojena s 3měsíční mortalitou u pacientů se septickým šokem. Současný projekt si proto klade za cíl otestovat následující hypotézy: 1) Intervence steroidy/vitamin C/thiamin může vést ke zmírnění poruchy cerebrální autoregulace spojené se septickým šokem; a 2) Zvýšená frekvence intaktní cerebrální autoregulace v intervenční skupině může mít za následek více dnů bez neurologického selhání a dnů bez ventilátoru během 60denního sledování; zlepšené přežití do propuštění z nemocnice s dobrým funkčním výsledkem; a lepší výsledky týkající se zdraví hlášené pacienty při 90denním sledování.

METODY

Monitorování NIRS bude aplikováno po dobu 60 minut při 2 úrovních středního arteriálního tlaku (MAP; tj. 65-70 mmHg a 95-100 mmHg) během 24-30 hodin a během 48-54 hodin a 72-78 hodin po diagnóze septického šoku. Autoregulace bude hodnocena pomocí hodnot indexu oxygenace tkání a současně zaznamenaných hodnot MAP v regresní analýze a bude považována za adekvátní, pokud je příslušný Pearsonův korelační koeficient nižší než 0,3. Průtok krve mozkem bude hodnocen stanovením indexu průtoku krve po bolusové injekci 5 mg indocyaninové zeleně.

Pacienti budou randomizováni do intervenční nebo kontrolní skupiny v podskupinách po 4 pomocí softwaru „Research Randomizer“, verze 4 (https://www.randomizer.org/). Intervence dílčí studie: V souladu s protokolem hlavní studie, který schválila Institutional Review Board (IRB; tj. Vědecká rada) nemocnice Evaggelismos, Atény Řecko, bude intervence dílčí studie zahrnovat následující:

Hydrokortison: Hydrokortison 50 mg počáteční/jednorázový bolus (5ml injekční stříkačka obsahující 50 mg hydrokortizonu v normálním fyziologickém roztoku), následovaná 24hodinovou kontinuální infuzí 200 mg/den po dobu 4 dnů. Denní dávka hydrokortizonu 200 mg se zředí v 50 nebo 100 ml sáčku normálního fyziologického roztoku.

Hydrokortison placebo bude poskytnuto jako identická injekční stříkačka/50 nebo 100 ml vak normálního fyziologického roztoku.

Vitamin C: Vitamin C poskytuje výrobce jako 50ml lahvičku v koncentraci 500 mg/ml. Tři (3) ml roztoku vitaminu C se naředí v 50 nebo 100 ml sáčku normálního fyziologického roztoku (1 500 mg vitaminu C v 50 ml sáčku), který se pak podává infuzí po dobu 1 hodiny. Vak bude označen týmem lékáren studie jako „vitamín C“. Dávkovací schéma je 1500 mg každých 6 hodin po dobu 4 dnů nebo do propuštění z JIP.

Placebo vitaminu C se bude skládat z identického sáčku s 50 nebo 100 ml normálního fyziologického roztoku (ale bez vitaminu C) a bude označeno jako vitamin C. Placebo bude podáváno v infuzi po dobu 60 minut podle pokynů pro infuzi aktivního vitaminu.

Thiamin: Vzhledem k tomu, že u vysokého procenta septických pacientů bylo prokázáno, že trpí nedostatkem thiaminu, budou pacienti dostávat intravenózně 200 mg thiaminu každých 12 hodin po dobu 4 dnů nebo do propuštění z JIP. Thiamin je také kofaktorem metabolismu oxalátu (vedlejšího produktu metabolismu vitaminu C), přičemž nedostatek thiaminu zvyšuje hladiny oxalátu. Pro zjednodušení protokolu studie bude intervenční i kontrolní skupina dostávat thiamin.

Kritéria pro zařazení a vyloučení do studie jsou podrobně popsána ve vyhrazených podkapitolách.

DOKUMENTACE A SLEDOVÁNÍ PACIENTA

Sledování pacientů během prvních 10 dnů po randomizaci bude zahrnovat: 1) Stanovení a záznam hemodynamických parametrů a hemodynamické podpory, krevních plynů a bilance tekutin za předchozích 24 hodin, jakož i saturace laktátu v arteriální krvi a saturace centrálních žil kyslíkem; 2) Odběr krve 24, 48 a 72 hodin a 7 dní po randomizaci pro stanovení koncentrací cytokinů; 3) Výsledky každodenních rutinních laboratorních vyšetření a údaje o předepsané léčbě; 4) budou zaznamenávány výsledky 4 denních (1/6 hodin) měření glykémie a bude analyzován výskyt hyperglykémie (definované jako glykémie nad 200 mg/dl); 5) Denní výpočet skóre hodnocení sekvenční orgánové dysfunkce; a 6) zdroj infekce, výsledky hemokultur a kultur jiných biologických vzorků a antibiogramy.

Čas do prvního ukončení podpory vazopresoru bude také zdokumentován. Sledování do 60. dne po resuscitaci bude zahrnovat dny bez orgánového selhání a dny bez ventilátoru. Nakonec bude zaznamenána délka pobytu na JIP, datum propuštění z nemocnice a morbidita a komplikace / nežádoucí příhody během pobytu v nemocnici.

Protokol správy ICU:

Všichni septičtí pacienti zařazení do této studie budou léčeni standardizovaným přístupem, který bude zahrnovat:

1. Empirická léčba alespoň 2 širokospektrými antibiotiky; antibiotická léčba bude deeskalována podle mikrobiologických údajů a klinického zlepšení
2. Konzervativní strategie hospodaření s tekutinami
3. Strategie plicní ochranné ventilace
4. Omezené použití sedativ podle příslušných pokynů
5. Enterální výživa, která bude zahájena 24 hodin po přijetí na JIP
6. Profylaxe proti hluboké žilní trombóze profylaxe jak enoxaparinem (nebo heparinem u pacientů s vypočtenou clearance kreatininu < 30 ml/min), tak sekvenčními kompresními/dekompresními punčochami
7. Permisivní hyperglykémie (tj. hladina glukózy v krvi 150-200 mg/dl)

Měření výsledků studie jsou podrobně popsána v příslušné podkapitole.

Výpočet velikosti vzorku: Dříve uváděná frekvence poruchy cerebrální autoregulace je přibližně 60 % 2. den po diagnóze sepse/septického šoku (3). Detekce snížení výše uvedeného podílu na polovinu související s intervencí studie s hodnotou alfa 0,05 a mocninou 0,80 by vyžadovalo zařazení 96 pacientů. Vzhledem k tomu, že odhadujeme, že v nemocnici Evagglismos bude v souvislosti s multicentrickou RCT se steroidy – vitamínem C – thiaminem zapsáno nejméně 100 pacientů, navrhujeme také cílový zápis 100 pacientů pro současnou podstudii.

G Síla 3.1.9.2 Přesná - Proporce: Nerovnost, dvě nezávislé skupiny (Fisherův přesný test) Možnosti: Přesná distribuce Analýza: A priori: Vypočítejte požadovanou velikost vzorku Vstup: Chvost(y) = Dva Proporce p1 = 0,30 Proporce p2 = 0,60 α err prob = 0,05 Výkon (1-β err prob) = 0,80 Alokační poměr N2/N1 = 1 Výstup: Skupina velikosti vzorku 1 = 48 Skupina velikosti vzorku 2 = 48 Celková velikost vzorku = 96 Skutečný výkon = 0,8004595 Skutečný α = 0,0290919

MOŽNÝ VÝZNAM VÝSLEDKŮ STUDIE: Vzhledem k povzbudivým předběžným údajům o kombinaci kortikosteroidy / vitamin C, thiamin očekáváme, že výsledky současné studie dále objasní důležité mechanismy, které jsou základem (spekulovaného) přínosu souvisejícího s intervencí.