어린이의 고위험/재발/내화성 Langerhans 세포 조직 세포에 대한 Darafenib 또는 Trametinib 및 Clofarabine의 실제 연구

Langerhans 세포 조직 세포 증 (LCH)은 소아에서 가장 흔한 조직 이입이며, 백만 명당 2.6-8.9의 발병률이 있습니다. 다양한 증상이있는 염증성 골수성 종양입니다. 가벼운 사례는 종종 자발적으로 해결되지만 심각한 경우는 여러 기관에 영향을 미치고 생명을 위협 할 수 있습니다. LCH는 간, 비장 또는 조혈 시스템에 영향을 미치는 예후가 좋지 않으며 위험이 높은 그룹입니다. LCH-III 연구에 따르면 저 위험 아동은 프레드니손 및 빈 블라스틴에 거의 100% 생존율을 보이지만, 고위험 어린이 생존율은 약 80%이며 30%의 재 활성화율은 약 80%입니다.

프레드니손과 빈 블라 스틴의 조합, Cladribine (1998 년에 도입)과 MAPK 억제제 (2014 년에 소개)는 어린이의 LCH의 사망률을 낮췄습니다. 뉴 클레오 시드 유사체 인 클라 드리 빈 (Cladribine)은 DNA 합성을 방해함으로써 소아에서 재발 성 급성 골수성 백혈병을 치료하는 데 사용된다. LCH-98-S 요법에서 LCH를 가진 저 위험 아동은 중등도의 클라 드리 빈에 잘 반응했지만, 고위험 어린이의 44%가 여전히 질병 진행에 직면했습니다. 나중에 연구에 따르면 중간 복용량 시타 라빈을 갖는 고용량 클래드리 빈은 내화 LCH에서의 생존율을 30%에서 85%로 증가 시켰지만 화학 요법 독성을 증가 시켰으며, 어떤 경우에는 화학 요법 합병증으로 인한 심각한 혈액 학적 독성과 사망의 절반을 경험했습니다. 뉴 클레오 시드 유사체 인 클로파 라빈은 리보 뉴클레오티드 환원 효소 및 DNA 폴리머 라제를 억제하여 내화성 백혈병 치료에서 클라 드리 빈 및 플루 다 라빈보다 더 강한 항 종양 효과 및 부작용을 제공합니다. 사례 보고서에 따르면 LCH 환자는 Cladribine에 응답하지 않는 클로파 라빈 치료를 통해 적당한 용량 (25mg/m2/day)으로 개선된다. 클로 파라 빈 (25mg/m2/일)을 사용하는 58 명의 LCH 환자에 대한 후 향적 연구는 1 년 후 87%의 무 진행 생존율을 보여 주었다. 주요 부작용은 3 등급 이상의 혈액 학적 독성 이었지만, 환자의 98.3%가이를 용납하고 치료를 완료했습니다. LCH가있는 어린이에서 최적의 용량, 지속 시간, 장기 효능 및 Clofarabine의 합병증을 결정하기 위해서는 추가 전향 적 연구가 필요합니다.

연구에 따르면 어린 시절 LCH는 종종 MAPK 경로 유전자의 돌연변이와 관련이 있으며, BRAFV600E 돌연변이와 관련된 경우의 절반 이상이 있습니다. Vemurafenib, Dabrafenib 및 Trametinib와 같은 MAPK 억제제는 재발 및 내화 LCH에 효과적이지만 악성 클론을 제거하지 않아 치료를 중단 한 후 질병 재 활성화를 유발합니다. 일부 BRAF- 결핍 돌연변이 LCH 환자는 Vemurafenib 및 Dabrafenib에 저항하지만 Trametinib은 이러한 경우 질병을 관리 할 수 ​​있습니다. MAPK 경로의 활성화는 LCH 세포에서 BCL2L1 발현을 증가시키고, 라파 마이신은 BRAFV600E+ LCH 세포에서 아 pop 토 시스를 유도하여 세포 사멸에 대한 내성을 향상시킨다. 화학 요법과 결합 된 MAPK 억제제는 이론적으로 LCH 세포에서 아 pop 토 시스를 유도하고 악성 클론을 제거하기 위해 면역 환경을 재설정하는데 더 효과적이다. 두 가지 임상 연구는 불응 성 반복 LCH를 치료할 때 안전성과 효능을 확인합니다. 뉴클레오티드 유사체 및 MAPK 억제제로 처리 된 10 개의 LCH 사례의 추적 관찰에서, 짧은 치료 기간 후 2 명의 환자 만 재발 하였다. 또한, BRAFV600E 돌연변이 LCH를 가진 19 명의 어린이를 클라 드리 빈, 시타 라빈 및 베무라 페닙으로 치료하여 100% 반응률을 달성 하였다. 거의 80%가 재발없이 치료를 완료했으며 부작용의 증가는 관찰되지 않았습니다.

2020 년 이래로, 우리 센터는 LCH-III 화학 요법과 결합 된 14 개를 포함하여 MAPK 억제제를 가진 거의 40 명의 LCH 환자를 치료했습니다. 후속 조치는 문헌과 일치하는 심각한 독성 부작용을 보여주지 않습니다. 그러나 대부분의 고위험 환자, 특히 경구 MAPK 억제제를 중단 한 환자는 질병 재 활성화를 가졌다. 간 관련이있는 고위험 환자 2 명이 Cladribine을 사용한 완전한 간 병변 회귀를 달성했습니다. 이 임상 연구는 어린이의 고위험/재발/내화 LCH에 대한 다 브라 페닙 또는 트라 메티 닙 및 클로 파라 빈의 효능 및 안전성을 평가하는 것을 목표로합니다.