Studie dafenibu nebo trametinibu a clofarabinu v reálném světě pro vysoce rizikovou/opakující se/refrakterní histiocytózu buněk Langerhans u dětí

Langerhansova buněčná histiocytóza (LCH) je nejběžnější histiocytóza u dětí s incidencí 2,6-8,9 na milion. Jedná se o zánětlivý myeloidní nádor s různými příznaky. Mírné případy se často spontánně vyřeší, zatímco závažné případy mohou ovlivnit více orgánů a být ohrožující život. LCH ovlivňující játra, slezinu nebo hematopoetický systém má špatnou prognózu a je vysoce rizikovou skupinou. Studie LCH-III ukázala, že děti s nízkým rizikem dobře reagují na prednison a vinblastin, s téměř 100% přežitím, ale vysoce rizikové přežití dětí je asi 80%, s 30% mírou reaktivace. Dlouhodobé studie ukazují, že asi 50% pacientů je rezistentních na prednison a vinblastin, což vede k progresi a opětovnému opětovnému progresi.

S výjimkou kombinace prednisonu a vinblastinu, cladribinu (představeného v roce 1998) a inhibitory MAPK (zavedené v roce 2014) snížily úmrtnost LCH u dětí. Cladribin, analog nukleosidu, se používá k léčbě recidivující akutní myeloidní leukémie u dětí narušením syntézy DNA. V režimu LCH-98-S děti s nízkým rizikem s LCH dobře reagovaly na mírné dávky kladribinu, ale 44% vysoce rizikových dětí stále čelí progresi onemocnění. Pozdější studie ukázaly, že vysoký dávka kladribinu se střednědávkou cytarabinu zvýšila přežití u refrakterního LCH z 30% na 85%, ale také zvýšily chemoterapii toxicitu, přičemž některé případy zažívaly těžkou hematologickou toxicitu a polovinu úmrtí způsobených komplikacemi chemoterapie. Clofarabin, analog nukleosidu, inhibuje ribonukleotid reduktázu a polymerázu DNA, nabízí silnější protinádorové účinky a méně vedlejších účinků než kladribin a fludarabin při léčbě refrakterní leukémie. Zprávy o případech ukazují, že pacienti LCH nereagující na kladribin se zlepšují s léčbou clofarabinem při mírných dávkách (25 mg/m2/den). Retrospektivní studie 58 pacientů s LCH používajícím clofarabin (25 mg/m2/den) vykazovala po jednom roce 87% míru přežití progrese. Zatímco hlavním vedlejším účinkem byla hematologická toxicita stupně 3 nebo vyšší, 98,3% pacientů ji tolerovalo a dokončilo léčbu. K určení optimální dávky, trvání, dlouhodobé účinnosti a komplikací clofarabinu u dětí s LCH jsou zapotřebí další prospektivní studie.

Výzkum ukazuje, že dětský LCH je často spojen s mutacemi v genech MAPK dráhy, přičemž více než polovina případů zahrnuje mutace BRAFV600E. Inhibitory MAPK, jako je vemurafenib, dabrafenib a trametinib, jsou účinné pro relapsované a refrakterní LCH, ale nevylučují maligní klony, což vede k reaktivaci onemocnění po zastavení léčby. Někteří mutace s deficitem BRAF LCH odolávají vemurafenibu a dabrafenibu, ale trametinib v těchto případech dokáže tuto onemocnění zvládnout. Aktivace MAPK dráhy zvyšuje expresi Bcl2L1 v buňkách LCH a rapamycin nedokáže indukovat apoptózu v Brafv600E+ LCH buňkách, což zvyšuje odolnost vůči buněčné smrti. Inhibitory MAPK kombinované s chemoterapií jsou teoreticky účinnější při indukci apoptózy v LCH buňkách a resetování imunitního prostředí, aby se eliminovaly maligní klony. Dvě klinické studie potvrzují jejich bezpečnost a účinnost při léčbě refrakterního opakujícího se LCH. Při sledování 10 lch případů ošetřených nukleotidovými analogy a inhibitory MAPK se po krátkém trvání léčby relapsovali pouze 2 pacienti. Kromě toho bylo 19 dětí s mutací BRAFV600E LCH léčeno kladribinem, cytarabinem a vemurafenibem, které dosáhly 100% míry odezvy. Téměř 80% dokončené léčby bez recidivy a nebylo pozorováno žádné zvýšení vedlejších účinků.

Od roku 2020 naše centrum léčilo téměř 40 LCH pacientů s inhibitory MAPK, z toho 14 v kombinaci s chemoterapií LCH-III. Následná opatření nevykazují žádné závažné toxické vedlejší účinky, které se sladí s literaturou. Většina vysoce rizikových pacientů, zejména ti, kteří zastavili perorální inhibitory MAPK, však měla reaktivaci onemocnění. Dva vysoce rizikové pacienti s postižením jater dosáhli úplné regrese lézí jater s kladribinem. Cílem této klinické studie je posoudit účinnost a bezpečnost dabrafenibu nebo trametinibu a clofarabinu pro vysoce rizikový/opakující se/refrakterní LCH u dětí.