Studio nel mondo reale di Darafenib o trametinib e clofarabina per istiocitosi cellulare ad alto rischio/ricorrente/refrattario

L'istiocitosi cellulare di Langerhans (LCH) è l'istiocitosi più comune nei bambini, con un'incidenza di 2,6-8,9 per milione. È un tumore mieloide infiammatorio con sintomi vari. I casi lievi si risolvono spesso spontaneamente, mentre i casi gravi possono colpire più organi ed essere potenzialmente letali. LCH che colpisce il sistema epatico, milza o ematopoietico ha una prognosi sfavorevole ed è un gruppo ad alto rischio. Lo studio LCH-III ha dimostrato che i bambini a basso rischio rispondono bene al prednisone e alla vinblastina, con quasi il 100% di sopravvivenza, ma la sopravvivenza per bambini ad alto rischio è di circa l'80%, con un tasso di riattivazione del 30%. Gli studi a lungo termine rivelano che circa il 50% dei pazienti è resistente al prednisone e alla vinblastina, portando al progresso e

Tranne la combinazione di prednisone e vinblastina, cladribina (introdotta nel 1998) e inibitori MAPK (introdotti nel 2014), hanno abbassato il tasso di mortalità di LCH nei bambini. La cladribina, un analogo nucleosidico, viene utilizzata per il trattamento della leucemia mieloide acuta ricorrente nei bambini interrompendo la sintesi del DNA. Nel regime LCH-98-S, i bambini a basso rischio con LCH hanno risposto bene a dosi moderate di cladribina, ma il 44% dei bambini ad alto rischio ha ancora affrontato la progressione della malattia. Studi successivi hanno dimostrato che la cladribina ad alte dosi con citarabina media ha aumentato la sopravvivenza nella LCH refrattaria dal 30% all'85%, ma ha anche aumentato la tossicità della chemioterapia, con alcuni casi che hanno avuto una grave tossicità ematologica e metà dei decessi risultanti da complicanze della chemioterapia. La clofarabina, un analogo nucleosidico, inibisce la ribonucleotide reduttasi e la DNA polimerasi, offrendo effetti anti-tumori più forti e meno effetti collaterali rispetto alla cladribina e alla fludarabina nel trattamento della leucemia refrattaria. I casi clinici mostrano che i pazienti con LCH non rispondono alla cladribina migliorano con il trattamento con clofarabina a dosi moderate (25 mg/m2/giorno). Uno studio retrospettivo su 58 pazienti LCH che utilizzava clofarabina (25 mg/m2/giorno) ha mostrato un tasso di sopravvivenza libera da progressione dell'87% dopo un anno. Mentre l'effetto collaterale principale era la tossicità ematologica di grado 3 o superiore, il 98,3% dei pazienti lo tollerava e il trattamento completato. Sono necessari ulteriori studi prospettici per determinare la dose ottimale, la durata, l'efficacia a lungo termine e le complicanze della clofarabina nei bambini con LCH.

La ricerca indica che LCH infantile è spesso collegato alle mutazioni nei geni della via MAPK, con oltre la metà dei casi che coinvolgono mutazioni BRAFV600E. Gli inibitori MAPK, come Vemurafenib, Dabrafenib e Trametinib, sono efficaci per LCH recidivati ​​e refrattari, ma non eliminano i cloni maligni, portando alla riattivazione delle malattie dopo aver interrotto il trattamento. Alcuni pazienti LCH mutazione con carenza di BRAF resistono a Vemurafenib e Dabrafenib, ma in questi casi il trametinib può gestire la malattia. L'attivazione della via MAPK aumenta l'espressione di Bcl2l1 nelle cellule LCH e la rapamicina non riesce a indurre l'apoptosi nelle cellule BRAFV600E+ LCH, migliorando la resistenza alla morte cellulare. Gli inibitori di MAPK combinati con la chemioterapia sono teoricamente più efficaci nell'indurre l'apoptosi nelle cellule LCH e ripristina l'ambiente immunitario per eliminare i cloni maligni. Due studi clinici confermano la loro sicurezza e l'efficacia nel trattamento della LCH ricorrente refrattaria. In un follow-up di 10 casi LCH trattati con analoghi nucleotidici e inibitori MAPK, solo 2 pazienti sono ricaduti dopo una breve durata del trattamento. Inoltre, 19 bambini con mutazione BRAFV600E LCH sono stati trattati con cladribina, citarabina e vemurafenib, raggiungendo un tasso di risposta al 100%. Quasi l'80% ha completato il trattamento senza recidiva e non è stato osservato alcun aumento degli effetti collaterali.

Dal 2020, il nostro centro ha trattato quasi 40 pazienti LCH con inibitori MAPK, di cui 14 combinati con chemioterapia LCH-III. I follow-up non mostrano gravi effetti collaterali tossici, allineandosi con la letteratura. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti ad alto rischio, in particolare quelli che hanno interrotto gli inibitori di MAPK orali, avevano una riattivazione delle malattie. Due pazienti ad alto rischio con coinvolgimento epatico hanno raggiunto la completa regressione della lesione epatica con cladribina. Questo studio clinico mira a valutare l'efficacia e la sicurezza di dabrafenib o trametinib e clofarabina per LCH ad alto rischio/ricorrente/refrattario nei bambini.