Real-verden undersøgelse af darafenib eller trametinib og clofarabin til højrisiko/tilbagevendende/ildfast langerhans cellehistiocytose hos børn

Langerhans cellehistiocytose (LCH) er den mest almindelige histiocytose hos børn med en forekomst på 2,6-8,9 pr. Million. Det er en inflammatorisk myeloide tumor med forskellige symptomer. Mild tilfælde løser ofte spontant, mens alvorlige tilfælde kan påvirke flere organer og være livstruende. LCH, der påvirker leveren, milten eller hæmatopoietisk system har en dårlig prognose og er højrisikogruppe. LCH-III-undersøgelsen viste, at børn med lav risiko reagerer godt på prednison og vinblastin, med næsten 100% overlevelse, men børns overlevelse med høj risiko er omkring 80%, med en 30% reaktiveringshastighed. Langtidsundersøgelser afslører, at ca. 50% af patienterne er resistente over for prednison og vinblastin, hvilket fører til progression og tilbagefald.

Bortset fra kombination af prednison og vinblastin, cladribin (introduceret i 1998) og MAPK -hæmmere (introduceret i 2014), har sænket dødeligheden af ​​LCH hos børn. Cletribin, en nukleosidanalog, bruges til behandling af tilbagevendende akut myeloide leukæmi hos børn ved at forstyrre DNA -syntese. I LCH-98-S-regimet reagerede børn med lav risiko med LCH godt på moderate doser af cladribin, men 44% af børn med høj risiko stod stadig over for sygdomsprogression. Senere undersøgelser viste, at højdosis-cladribin med medium-dosis cytarabin øgede overlevelsen i ildfast LCH fra 30% til 85%, men også hævede kemoterapi-toksicitet, hvor nogle tilfælde oplevede alvorlig hæmatologisk toksicitet og halvdelen af ​​dødsfaldene, der skyldes kemoterapikomplikationer. Clofarabin, en nukleosidanalog, inhiberer ribonukleotidreduktase og DNA-polymerase, der tilbyder stærkere antitumorvirkninger og færre bivirkninger end cladribin og fludarabin til behandling af refraktær leukæmi. Sagsrapporter viser, at LCH -patienter ikke reagerer på, at klamret forbedres med clofarabinbehandling i moderate doser (25 mg/m2/dag). En retrospektiv undersøgelse af 58 LCH-patienter ved anvendelse af clofarabin (25 mg/m2/dag) viste en 87% progressionsfri overlevelsesrate efter et år. Mens hovedbivirkningen var grad 3 eller højere hæmatologisk toksicitet, tolererede 98,3% af patienterne den og afsluttede behandlingen. Yderligere prospektive undersøgelser er nødvendige for at bestemme den optimale dosis, varighed, langvarig effektivitet og komplikationer af clofarabin hos børn med LCH.

Forskning indikerer, at LCH barndom ofte er knyttet til mutationer i MAPK -pathway -gener, med over halvdelen af ​​tilfælde, der involverer BRAFV600E -mutationer. MAPK -hæmmere, som vemurafenib, dabrafenib og trametinib, er effektive til tilbagefaldt og ildfast LCH, men de eliminerer ikke ondartede kloner, hvilket fører til sygdomsaktivering efter at have stoppet behandlingen. Nogle BRAF-mangelfulde mutation LCH-patienter modstår vemurafenib og dabrafenib, men trametinib kan håndtere sygdommen i disse tilfælde. Aktivering af MAPK -stien øger BCL2L1 -ekspression i LCH -celler, og rapamycin ikke inducerer apoptose i BRAFV600E+ LCH -celler, hvilket forbedrer resistens over for celledød. MAPK -hæmmere kombineret med kemoterapi er teoretisk mere effektive til at inducere apoptose i LCH -celler og nulstille immunmiljøet for at eliminere ondartede kloner. To kliniske undersøgelser bekræfter deres sikkerhed og effektivitet til behandling af ildfast tilbagevendende LCH. I en opfølgning af 10 LCH-tilfælde, der blev behandlet med nukleotidanaloger og MAPK-hæmmere, var kun 2 patienter tilbagefaldt efter en kort behandlingsvarighed. Derudover blev 19 børn med BRAFV600E -mutation LCH behandlet med cladribin, cytarabin og vemurafenib og opnåede en 100% responsrate. Næsten 80% afsluttede behandlingen uden gentagelse, og der blev ikke observeret nogen stigning i bivirkninger.

Siden 2020 behandlede vores center næsten 40 LCH-patienter med MAPK-hæmmere, inklusive 14 kombineret med LCH-III-kemoterapi. Opfølgninger viser ingen alvorlige giftige bivirkninger, der tilpasser sig litteratur. De fleste højrisikopatienter, især dem, der stoppede orale MAPK-hæmmere, havde imidlertid sygdomsaktivering. To højrisikopatienter med leverinddragelse opnåede komplet leverlæsionsregression med cladribin. Denne kliniske undersøgelse sigter mod at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​dabrafenib eller trametinib og clofarabin for højrisiko/tilbagevendende/refraktær LCH hos børn.