가족 혈압 프로그램 - SAPPHIRE 네트워크

배경:

유전적 요인과 환경적 요인의 상호 작용을 포함하는 복잡한 질병인 고혈압은 약 5천만 명의 미국인에게 영향을 미치며 심근 경색, 혈관 질환, 뇌졸중 및 신부전의 주요 소인 요인입니다. 분리 분석과 쌍생아 연구를 통해 개인 간 혈압 차이의 약 45%가 유전적 차이로 설명되는 것으로 추정되었습니다. 변이가 고혈압에 기여하는 유전자의 식별은 순환의 병리생리학에 대한 우리의 이해에 광범위한 영향을 미칠 것이며 새로운 예방 조치 및 합리적인 치료 접근법을 제안할 수 있습니다.

유전자 접근법의 주요 이점 중 하나는 기본 분자 결함을 식별한다는 것입니다. 결과적으로 일반 고혈압 인구를 유전자형과 중간 표현형에 따라 하위 그룹으로 계층화하여 보다 동질적인 그룹에서 예방 전략과 치료 방법을 평가할 수 있습니다. 또한 고혈압 유전자의 동정은 유전자와 환경요인의 상호작용을 이해하는 기초도 제공한다. 특정 환경 변수는 특정 유전자형이 존재할 때만 효과를 발휘할 가능성이 매우 높습니다.

최근까지 고혈압의 유전적 결정 요인을 해부하는 기술은 사용할 수 없었거나 가족 혈압 프로그램 이니셔티브를 실현할 수 있는 정도로 개발되지 않았습니다. 그러나 유전자 지도의 빠른 구축과 함께 기술 및 분석 방법의 최근 몇 가지 발전으로 이러한 유전적 요인을 탐지할 가능성이 크게 향상되었습니다.

가족 혈압 프로그램의 개념은 심장, 폐 및 혈액 질환에 대한 유전 전략에 관한 전문가 패널 보고서에서 고안되었습니다. 이 이니셔티브는 1993년 3월 동맥경화증, 고혈압 및 지질 대사 자문 위원회(AHLMAC)의 승인을 받았습니다. 유전 역학적 측면은 1993년 2월 임상 응용 및 예방 자문 위원회(CAPAC)의 승인을 받았습니다. 신청 요청서는 1994년 3월에 발표되었습니다. 수상은 1995년 9월에 이루어졌습니다.

디자인 내러티브:

이 연구는 유전적 배경의 이질성을 줄이기 위해 아시아 인구에 주목했습니다. 1995년 샌프란시스코 베이 지역, 하와이, 대만에 유전자 네트워크가 구축되어 약 1,700명의 영향을 받은 고혈압 형제 자매와 아시아 태평양 중국인과 일본인의 다세대 고혈압 혈통을 모집했습니다. 연관 분석을 사용하여 이 인종 그룹의 고혈압 유전자를 매핑하고 확인했습니다. 평균 간격이 3cM 미만인 2041개의 정렬된 다형성 마커가 있는 인간 게놈의 새로운 유전자 지도가 보고되었습니다. 다형성 마커의 이러한 조밀한 지도는 복잡한 특성의 연결 분석을 제안하는 것을 그럴듯하게 만들었습니다. 영향을 받은 형제 자매 1700명과 가족 구성원에 대해 전체 게놈 검색을 수행했습니다. 또한, 후보 유전자 접근법도 사용되었습니다. 고혈압 특성의 이질성 가능성을 다루기 위해 고혈압의 더 동질적인 하위 그룹을 식별하는 데 도움이 될 수 있는 여러 중간 표현형이 연구되었습니다. 예를 들어, 아시아인과 태평양 섬 주민들은 고인슐린혈증과 관련된 고혈압, 이상지질혈증 및 포도당 불내성(증후군 X)의 위험이 증가했습니다. 따라서 고혈압은 인슐린 감수성 대 저항뿐만 아니라 renin, Ang II 및 endothelin과 같은 고혈압 병태 생리와 관련된 다른 중간 표현형에 따라 조사되었습니다. 가설은 잘 정의된 표현형을 가진 가능한 고혈압 하위 집합에 초점을 맞춤으로써 이러한 환자의 고혈압에 대한 유전자 식별 가능성이 향상되었다는 것입니다. 세 번째 접근법은 영향을 받는 구성원을 분리하는 10-13 감수 분열이 있는 다세대 혈통의 분석을 사용하여 영향을 받는 개인의 하위 집합에서 고혈압을 결정하는 지배적인 유전자좌가 존재한다는 가설을 조사했습니다. 그러한 하위 집합이 존재한다면 이 접근 방식은 이질성의 가능성을 줄이고 유전적 연결을 드러낼 가능성을 높일 것입니다. 일단 주요 유전자좌가 확인되면, 전체 인구에서 이들 유전자좌의 유병률과 고혈압 발병에 대한 유전자좌와 관련된 위험을 결정하는 것이 중요했습니다. 따라서 유전자좌의 유전 역학은 수년 동안 전향적으로 연구된 하와이와 대만의 잘 특성화된 인구에 대한 연관성 연구 및 사례 제어 분석과 같은 역학 방법론을 사용하여 연구되었습니다.

SAPPHIRE 네트워크를 포함한 가족 혈압 프로그램은 FY 2000에 갱신되었습니다. Family Blood Pressure Program은 전반적으로 갱신 기간 동안 5가지 구체적인 목표를 수행했습니다. 이러한 목표는 두 가지 보완적인 주제에 따라 그룹화되었습니다. 첫째, 조사관은 모든 FBPP 참가자의 혈압 관련 표현형 및 유전자형 데이터 데이터베이스를 만들고 분석했습니다(목표 1). 연결된 영역 내에서 위치 후보 유전자 내의 대립형질 변이를 식별하고 이러한 다형성과 혈압 수준 및 고혈압 상태의 관계를 평가했습니다(목표 2 및 3). 둘째, 고혈압 심장 및 신장 질환 발병에 대한 감수성에 영향을 미치는 유전자를 식별하기 위해 표적 장기 손상의 정량적 측정을 사용했습니다(목표 4 및 5). 프로그램 특정 목표 외에도 SAPPHIRE를 포함한 각 네트워크는 인구의 고유한 측면과 조사자의 관심 및 전문성을 기반으로 고유한 특정 목표를 단독으로 수행했습니다.

SAPPHHIRe 조사관은 경구 포도당 내성 검사와 정상 상태 혈장 포도당 분석을 사용하여 인슐린 저항성의 중간 표현형을 평가하여 연구 모집단에서 고혈압 표현형을 정제했습니다. 그들은 또한 일반적인 유전적 변이에 대한 게놈 DNA를 풍부하게 하기 위해 새로운 분자 유전학적 접근 방식을 사용했으며 SAPPHHIRe 참가자의 혈장과 소변에서 차별적으로 발현된 단백질을 식별하기 위해 단백질체 접근 방식을 개발했습니다.

2008년 8월까지 연장되는 FBPP의 다음 단계에서는 프로그램을 미국 및 전 세계의 고혈압 연구자들에게 공유 리소스로 만드는 데 중점을 둡니다. 목표 1에서 조사관은 공개적으로 사용 가능한 지식 기반을 구축, 유지 및 업데이트하여 고혈압의 유전학, 위험 요인 및 합병증에 대한 비FBPP 조사관의 연구를 촉진할 것입니다. 목표 2에서 그들은 혈통의 하위 그룹과 고혈압 유전자의 위치를 ​​파악하는 데 도움이 되는 생리학적으로 관련된 표현형 조합을 사용하여 추가 연결 영역을 식별하기 위해 최신 유전자 연결 분석 방법을 사용할 것입니다. 목표 3에서는 생물정보학, 조밀한 SNP 배열, 최첨단 데이터 분석을 조합하여 관심 영역을 추적하고 근본적인 고혈압 유전자를 식별할 것입니다. 후속 조치를 취할 지역에는 FBPP의 현재 단계와 이 갱신 단계의 목표 2에서 확인된 지역이 포함됩니다. 목표 4에서 그들은 좌심실 종괴 및 미세알부민뇨를 포함하여 고혈압의 심혈관 및 신장 합병증을 반영하는 여러 척도와의 연관성에 대해 목표 3에서 확인된 고혈압 유전자를 평가할 것입니다. FBPP의 장기 목표는 고혈압 유전학 커뮤니티가 위험 요인, 합병증 및 치료에 대한 반응을 포함하여 인간 고혈압의 유전적 구조에 대한 포괄적인 그림을 개발하도록 하는 것입니다.