Rodzinny program pomiaru ciśnienia krwi — sieć SAPPHIRe

TŁO:

Nadciśnienie tętnicze, złożona choroba obejmująca wzajemne oddziaływanie czynników genetycznych i środowiskowych, dotyka około 50 milionów Amerykanów i jest głównym czynnikiem predysponującym do zawału mięśnia sercowego, chorób naczyniowych, udaru mózgu i niewydolności nerek. Oszacowano na podstawie analizy segregacji i badań bliźniąt, że około 45 procent różnic międzyosobniczych w ciśnieniu krwi wynika z różnic genetycznych. Identyfikacja genów, których warianty przyczyniają się do nadciśnienia, będzie miała dalekosiężny wpływ na nasze rozumienie patofizjologii krążenia i może zasugerować nowe środki zapobiegawcze i racjonalne podejście terapeutyczne.

Jedną z głównych zalet podejścia genetycznego jest identyfikacja pierwotnych defektów molekularnych. W rezultacie możliwe będzie rozwarstwienie ogólnej populacji z nadciśnieniem tętniczym na podgrupy na podstawie genotypu i pośredniego fenotypu, a tym samym ocena strategii zapobiegawczych i podejść terapeutycznych w bardziej jednorodnych grupach. Ponadto identyfikacja genów nadciśnienia tętniczego stanowi również podstawę do zrozumienia interakcji między genami a czynnikami środowiskowymi. Jest bardzo prawdopodobne, że określone zmienne środowiskowe wywierają swój wpływ tylko w obecności określonych genotypów.

Do niedawna techniki analizy genetycznych uwarunkowań nadciśnienia tętniczego nie były dostępne lub nie zostały rozwinięte w stopniu umożliwiającym realizację inicjatywy Family Blood Pressure Program. Jednak kilka ostatnich postępów w technologii i metodach analitycznych, wraz z szybkim tworzeniem map genetycznych, znacznie zwiększyło szanse na wykrycie tych czynników genetycznych.

Koncepcja Rodzinnego Programu Ciśnienia Krwi powstała w Raporcie Panelu Ekspertów ds. Strategii Genetycznych w Chorób Serca, Płuc i Krwi. Inicjatywa została zatwierdzona przez Komitet Doradczy ds. Arteriosklerozy, Nadciśnienia i Metabolizmu Lipidów (AHLMAC) w marcu 1993 roku. Aspekty genetyczno-epidemiologiczne zostały zatwierdzone przez Komitet Doradczy ds. Zastosowań Klinicznych i Prewencji (CAPAC) w lutym 1993 roku. Zaproszenie do składania wniosków zostało opublikowane w marcu 1994 r. Nagrody wręczono we wrześniu 1995 r.

NARRACJA PROJEKTOWA:

W badaniu skupiono się na populacji azjatyckiej w celu zmniejszenia heterogeniczności podłoża genetycznego. W 1995 roku w rejonie Zatoki San Francisco, na Hawajach i na Tajwanie utworzono sieć genetyczną, rekrutując około 1700 dotkniętych chorobą par rodzeństwa z nadciśnieniem oraz kilka wielopokoleniowych rodowodów z nadciśnieniem chińskim i japońskim z Azji i Pacyfiku. Analiza powiązań została wykorzystana do mapowania i identyfikacji genów nadciśnienia w tej grupie etnicznej. Zgłoszono nową mapę genetyczną ludzkiego genomu z 2041 uporządkowanymi markerami polimorficznymi o średnim odstępie mniejszym niż 3 cM. Tak gęsta mapa markerów polimorficznych umożliwiła zaproponowanie analizy powiązań złożonych cech. Przeprowadzono całkowite przeszukanie genomu 1700 dotkniętych par rodzeństwa i członków rodziny. Ponadto zastosowano podejście genu kandydującego. Aby uwzględnić możliwość heterogeniczności cechy nadciśnienia, zbadano szereg pośrednich fenotypów, które mogą pomóc w identyfikacji bardziej jednorodnych podgrup nadciśnienia. Na przykład Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mieli zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i nietolerancji glukozy (zespół X), które były związane z hiperinsulinemią. W związku z tym nadciśnienie badano pod kątem wrażliwości na insulinę w porównaniu z opornością, jak również innych pośrednich fenotypów związanych z patofizjologią nadciśnienia, takich jak renina, Ang II i endotelina. Hipoteza była taka, że ​​skupiając się na możliwych podzbiorach nadciśnienia z dobrze zdefiniowanymi fenotypami, zwiększono możliwość identyfikacji genów nadciśnienia u tych pacjentów. W trzecim podejściu zbadano hipotezę, że w podgrupie osób dotkniętych chorobą istniał dominujący locus determinujący nadciśnienie, wykorzystując analizę wielopokoleniowych rodowodów z 10-13 mejozą oddzielającą dotkniętych członków. Gdyby taki podzbiór istniał, podejście to zmniejszyłoby prawdopodobieństwo heterogeniczności i zwiększyłoby prawdopodobieństwo ujawnienia powiązań genetycznych. Po zidentyfikowaniu głównych loci genów ważne było określenie częstości występowania tych loci w całej populacji oraz związanego z nimi ryzyka rozwoju nadciśnienia. Dlatego epidemiologię genetyczną loci badano przy użyciu metodologii epidemiologicznych, takich jak badania asocjacyjne i analiza kontroli przypadków na dobrze scharakteryzowanych populacjach na Hawajach i Tajwanie, które były badane prospektywnie przez wiele lat.

Program rodzinnego pomiaru ciśnienia krwi, w tym sieć SAPPHIRe, został odnowiony w roku budżetowym 2000. Rodzinny Program Ciśnienia Krwi jako całość zrealizował pięć konkretnych celów w okresie odnowy. Cele te zostały pogrupowane według dwóch uzupełniających się tematów: Po pierwsze, badacze stworzyli i przeanalizowali bazę danych fenotypów i genotypów związanych z ciśnieniem krwi od wszystkich uczestników FBPP (Cel 1). W powiązanych regionach zidentyfikowali zmienność alleliczną w genach kandydujących na pozycję i ocenili związek tych polimorfizmów z poziomem ciśnienia krwi i stanem nadciśnienia (Cele 2 i 3). Po drugie, wykorzystali ilościowe pomiary uszkodzenia narządów docelowych, aby zidentyfikować geny, które wpływają na podatność na rozwój nadciśnieniowych chorób serca i nerek (Cele 4 i 5). Oprócz konkretnych celów Programu, każda sieć, w tym SAPPHIRe, realizowała samodzielnie swoje własne cele, w oparciu o unikalne aspekty swojej populacji oraz zainteresowania i wiedzę badaczy.

Badacze projektu SAPPHIRe udoskonalili fenotyp nadciśnienia tętniczego w badanej populacji, oceniając pośredni fenotyp insulinooporności za pomocą doustnego testu tolerancji glukozy i testu stężenia glukozy w osoczu w stanie stacjonarnym. Wykorzystali również nowatorskie metody genetyki molekularnej, aby wzbogacić genomowy DNA pod kątem typowych odmian genetycznych oraz opracować metody proteomiczne w celu identyfikacji białek, których ekspresja w osoczu iw moczu uczestników projektu SAPPHIRe była różna.

W następnej fazie FBPP, która potrwa do sierpnia 2008 r., główny nacisk zostanie położony na uczynienie z Programu wspólnych zasobów dla badaczy nadciśnienia tętniczego w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie. W Celu 1 badacze zbudują, będą utrzymywać i aktualizować publicznie dostępną bazę wiedzy, aby ułatwić badaczom spoza FBPP badania nad genetyką nadciśnienia tętniczego, jego czynnikami ryzyka i powikłaniami. W Celu 2 wykorzystają najnowocześniejsze metody analizy powiązań genetycznych w celu zidentyfikowania dodatkowych regionów powiązań przy użyciu podgrup rodowodów i fizjologicznie istotnych kombinacji fenotypów, które pomogą w lokalizacji genów nadciśnienia. W Celu 3 wykorzystają kombinację bioinformatyki, gęsty zestaw SNP i najnowocześniejszą analizę danych, aby śledzić interesujące regiony i identyfikować geny leżące u podstaw nadciśnienia. Regiony, które należy monitorować, obejmują te zidentyfikowane podczas bieżącej fazy FBPP i celu 2 tej fazy odnowy. W Celu 4 ocenią geny nadciśnienia zidentyfikowane w Celu 3 pod kątem ich związku z wieloma pomiarami odzwierciedlającymi powikłania sercowo-naczyniowe i nerkowe nadciśnienia, w tym masę lewej komory i mikroalbuminurię. Długofalowym celem FBPP jest stworzenie przez społeczność zajmującą się genetyką nadciśnienia tętniczego kompleksowego obrazu architektury genetycznej nadciśnienia tętniczego u ludzi, w tym jego czynników ryzyka, powikłań i odpowiedzi na leczenie.