제1형 신경섬유종증 및 진행성 플렉시형 신경섬유종이 있는 소아를 치료하기 위한 R115777
제1형 신경섬유종증 및 진행성 플렉시형 신경섬유종이 있는 소아 환자에서 파네실트랜스퍼라제 억제제 R115777의 II상 무작위, 교차, 이중맹검, 위약 대조 임상시험
이 연구는 실험 약물 R115777(Tipifarnib)이 신경섬유종증 1형(NF1)이 있는 소아 및 청년에서 얼기형 신경섬유종의 성장을 축소하거나 지연시킬 수 있는지 여부를 조사하고 어떤 부작용이 치료와 관련이 있는지 확인합니다. 플렉시폼 종양은 신경에서 발생합니다. 유일한 효과적인 치료법은 수술적 제거입니다. 그러나 종종 종양의 수나 위치 때문에 모든 종양을 제거할 수 있는 것은 아닙니다.
NF1 환자는 단백질 뉴로피브로민의 양이 감소합니다. 뉴로피브로민은 세포 성장을 조절하는 ras라는 또 다른 단백질의 활성을 조절하는 데 도움이 되는 것으로 생각됩니다. 따라서 너무 적은 신경피브로민은 조절되지 않는 세포 성장과 종양 형성을 허용할 수 있습니다. R115777은 ras 및 기타 단백질의 기능을 방해합니다. 시험관 및 동물 연구에서 R115777은 암세포의 성장을 차단했습니다. 이 연구는 약물이 얼기형 종양에 대해 효과적인지 여부를 조사할 것입니다.
3세에서 25세 사이의 NF1 및 진행성 얼기형 신경섬유종 환자가 이 연구에 적합할 수 있습니다. 종양이 외과적으로 성공적으로 제거될 수 있는 환자는 이 연구에 참여할 수 없습니다. 지원자는 병력, 신체 및 시력 검사, 혈액 및 소변 검사, 자기공명영상(MRI) 검사를 통해 선별됩니다. 신체 표면에 보이는 종양의 사진을 찍습니다.
연구 참가자는 무작위로 R115777 또는 위약(비활성 물질)을 받도록 지정됩니다. 그들은 21일 동안 12시간마다 R115777 또는 위약 정제를 복용한 후 7일간 휴식을 취합니다. 이것은 하나의 28일 치료 주기를 구성합니다. 종양이 안정적으로 유지되거나 축소되고 부작용이 허용되는 한 치료는 계속됩니다. 종양이 커지거나 부작용이 용납할 수 없게 되면 치료가 전환되거나(예: 위약에서 R115777로) 중단됩니다. 환자(또는 부모)는 부작용을 기록합니다.
처음 3회 치료 주기 동안 환자는 격주로 신체 검사와 혈액 검사를 받습니다. R115777이 혈구 내 단백질에 미치는 영향을 측정하기 위해 치료 시작 전과 치료 최소 14일 후 한 시점에 혈액 검사도 실시합니다. 치료를 시작하기 전과 4, 7, 10주기 전, 그리고 매 6주기 후에 혈액 샘플을 채취하여 신경 성장 인자라는 물질의 수치를 측정합니다. 신경 성장 인자의 분석은 어떤 환자가 R115777의 부작용이 발생할 위험이 있는지 예측할 수 있는지 확인하는 데 사용됩니다.
연구 개요
상세 설명
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Hamburg, 독일, D-22419
- Klinikum Nord, Hamburg, Germany (FWA 00003228)
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Alabama
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Birmingham, Alabama, 미국, 35233
- University of Alabama at Birmingham (M1149)
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California
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Los Angeles, California, 미국, 90027
- Children's Hospital Los Angeles, CA (M1118)
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Illinois
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Chicago, Illinois, 미국, 60614
- Children's Memorial Hospital, Chicago, IL (M1484)
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21231
- Johns Hopkins Oncology Center (M1011)
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02115
- The Children's Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA (M1034)
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, 미국, 63110
- St. Louis Children's Hospital, St. Louis, MO (M1123)
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New York
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Syracuse, New York, 미국, 13210
- SUNY Upstate Medical University, NY (M1303)
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children's Hospital (FWA 00002988)
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Childrens Hospital of Philadelphia, PA (M1257)
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Texas Children's Hospital, Houston, TX (M1060)
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
나이: 3세 25세.
진단: 신경섬유종증 유형 1(NF1) 및 기도 또는 대혈관을 손상시킬 수 있는 두경부 병변, 신경 압박 및 기능 상실, 주요 기형(예: 안와 병변)을 초래할 수 있는 병변, 사지 비대 또는 기능 상실을 유발하는 사지 병변 및 통증성 병변을 유발할 수 있습니다.
임상적으로 의심되는 일관된 임상 및 방사선 소견이 있는 경우 종양의 조직학적 확인은 필요하지 않습니다.
총상 신경섬유종 외에도 모든 연구 대상자는 아래에 나열된 NF1에 대한 다른 진단 기준을 하나 이상 가지고 있어야 합니다(National Institutes of Health(NIH) Consensus Conference[9]):
- 6개 이상의 카페오레 반점(사춘기 전 피험자에서 0.5cm 또는 사춘기 후 피험자에서 1.5cm).
- 겨드랑이나 사타구니의 주근깨;
- 시신경교종;
- 2개 이상의 Lisch 결절;
- 뚜렷한 뼈 병변(접형골의 이형성 또는 장골 피질의 이형성 또는 가늘어짐)
- NF1과 1촌입니다.
이 연구에서 얼기형 신경섬유종은 신경의 길이를 따라 성장한 신경섬유종으로 정의되며 여러 다발과 가지를 수반할 수 있습니다.
척수 얼기형 신경섬유종은 수준 사이의 연결 또는 신경을 따라 측면으로 확장되는 두 개 이상의 수준을 포함합니다.
측정 가능한 질병: 환자는 측정 가능한 총상 신경섬유종이 있어야 합니다. 이 연구의 목적을 위해 측정 가능한 병변은 한 차원에서 측정된 최소 3cm의 병변으로 정의됩니다.
크기의 증가 또는 MRI에서 새로운 얼기형 신경섬유종의 존재로 기록된 재발성 또는 진행성 질병의 증거가 있어야 합니다. 연구 시작 시점의 진행은 다음과 같이 정의됩니다.
- 최근 두 번의 연속 스캔(자기공명영상 (MRI) 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT)), 또는 본 연구를 위한 평가 전 약 1년 동안.
진행성 망상 신경 섬유종에 대해 수술을 받은 환자는 망상 신경 섬유종이 불완전하게 절제되고 측정 가능한 경우 수술 후 연구에 참여할 수 있습니다.
이전 요법: NF1 환자는 수술 불가능한 총상 신경섬유종의 재발 또는 진행 시점에 적격입니다.
종양 절제가 실행 가능한 옵션인지 평가하기 위해 연구에 등록하기 전에 외과 상담을 받아야 합니다.
환자는 완전한 종양 절제가 가능하지 않거나 수술 옵션이 있는 환자가 수술을 거부하는 경우에만 자격이 있습니다.
NF1 및 진행성 총상 신경섬유종 환자를 위한 효과적인 표준 화학 요법이 없기 때문에 환자는 이전 치료를 받지 않고도 이 시험에서 치료를 받을 수 있습니다.
환자는 이 연구에 참여하기 전에 모든 이전 요법의 독성 효과에서 회복되어야 합니다.
암 치료 평가 프로그램 CTC(Common Toxicity Criteria) 버전 2.0이 독성 평가에 사용됩니다.
CTC 버전 2.0의 사본은 CTEP 홈페이지(http://ctep.cancer.gov)에서 다운로드할 수 있습니다. 회수는 포함 및 제외 기준에 달리 명시되지 않는 한 2 미만의 독성 등급으로 정의됩니다.
환자는 연구 시작 최소 6주 전에 마지막 방사선 요법을 받아야 하고 연구 시작 최소 4주 전에 마지막 화학 요법을 받아야 합니다.
화학 요법의 이전 주기 후에 성장 콜로니 자극 인자(G-CSF)를 받은 환자는 이 연구에 참여하기 전 적어도 1주 동안 G-CSF를 중단해야 합니다.
수행 상태: 환자는 최소 12개월의 기대 수명과 0, 1 또는 2의 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 점수를 가져야 합니다.
마비로 인해 휠체어에 묶여 있는 환자는 휠체어에 올라탔을 때 '보행이 가능한' 것으로 간주해야 합니다.
혈액학적 기능: 환자는 절대 과립구 수 1,500/ uL, 9.0 gm/dl, 연구 시작 시 혈소판 수 150,000/uL 및 정상 섬유소원을 가져야 합니다.
간 기능: 환자는 정상 범위 내의 빌리루빈과 정상 상한치의 2배인 혈청 글루타민 피루빅 트랜스아미나제(SGPT)를 가져야 합니다.
길버트 증후군 환자는 정상적인 빌리루빈 요구 사항에서 제외됩니다. (길버트 증후군은 일반 인구의 3-10%에서 발견되며, 간 질환이나 명백한 용혈 없이 경증의 만성 비포합형 고빌리루빈혈증을 특징으로 합니다.)
신장 기능: 환자는 연령 조정 정상 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율(70mL/분/1.73m^2)을 가져야 합니다.
사전 동의: 모든 환자 또는 법적 보호자(환자가 18세 미만인 경우)는 환자 적격성을 결정하기 위해 독점적으로 얻은 연구를 수행하기 전에 기관 검토 위원회(IRB)에서 승인한 사전 동의 문서(선별 프로토콜)에 서명해야 합니다.
환자 적격성 확인 후 모든 환자 또는 법적 보호자는 프로토콜 관련 연구를 수행하기 전에(환자를 결정하기 위해 수행된 연구 제외) 연구 특성 및 이 연구의 위험에 대한 이해를 문서화하기 위해 프로토콜 특정 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 적임).
적절한 소아과 환자가 모든 논의에 포함될 때. 기관 지침에 따라 7세에서 12세 사이의 어린이 및 어린이를 위한 연령에 적합한 동의서 양식이 개발될 수 있으며 적절한 경우 서면 동의서를 얻기 위해 소아과 환자가 서명합니다.
내구성 있는 위임장(DPA):
18세의 모든 환자에게는 DPA를 할당할 수 있는 기회가 제공되어 자신이 무능력하거나 인지 장애가 있는 경우 다른 사람이 의료 서비스에 대한 결정을 내릴 수 있습니다.
MRI 검사를 받을 수 있는 능력.
제외 기준:
태아 및 신생아에 대한 R115777의 독성 효과 및 약리학이 알려져 있지 않기 때문에 임신 중이거나 수유 중인 여성은 제외됩니다.
주임 또는 부연구원의 판단에 따라 R115777을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시키거나 연구 절차 또는 결과를 방해할 가능성이 있는 임상적으로 유의미한 관련 없는 전신 질환(심각한 감염 또는 유의미한 심장, 폐, 간 또는 기타 기관 기능 장애).
이전 골수억제 화학요법 요법을 1회 이상 사용한 이전 치료.
지난 30일 이내의 조사 요원.
시신경교종, 악성 신경교종, 악성 말초신경초 종양 또는 화학요법 또는 방사선 요법으로 치료가 필요한 기타 암의 증거.
진행중인 방사선 요법, 화학 요법, 종양에 대한 호르몬 요법 또는 면역 요법.
후속 방문을 위해 돌아올 수 없거나 독성 및 치료에 대한 반응을 평가하는 데 필요한 후속 연구를 얻을 수 없음.
R115777로 사전 치료.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 티피파르닙(R11577)-아암 I
환자는 경구용 R115777(Tipifarnib)을 먼저 받은 후 위약을 받습니다.
1-21일에 12시간마다 경구(po)로 200 mg/m^2/dose BSA.
과정은 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 28일마다 반복됩니다.
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경구 투여, 매일 12시간마다 200 mg/m^2/dose BSA(po) x 21일, 과정은 28일마다
다른 이름들:
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위약 비교기: 위약군 II
환자는 경구용 위약을 먼저 받은 후 R115777(Tipifarnib)을 받습니다.
200 mg/m^2/dose BSA 12시간마다 경구(po) 1-21일에 12시간마다.
과정은 팔 I에서와 같이 반복됩니다.
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환자는 1-21일에 12시간마다 경구 위약을 투여받습니다.
과정은 팔 I에서와 같이 반복됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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진행 시간 중간값
기간: 8 년
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진행까지의 중간 시간은 자기 공명 영상(MRI)을 활용한 용적 측정 분석을 기반으로 모든 지표 병변의 용적 합계가 20% 이상 증가한 것으로 정의됩니다.단계 A 또는 단계 B 시작부터 진행 시간까지 .
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8 년
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부작용이 있는 참가자 수
기간: 8 년
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부작용이 있는 참가자 수는 다음과 같습니다.
부작용의 자세한 목록은 부작용 모듈을 참조하십시오.
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8 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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삶의 질(QOL)
기간: 사전 주기 4에 대한 기준선
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6-18세 참가자의 부모는 주기 1, 4, 7 및 10이 시작되기 전과 매 6주기 후에 자녀에 대한 소아 질병의 영향(IPI) 척도를 완료했습니다.
IPI 척도는 적응 행동, 정서적 기능, 의학적/신체적 상태, 인지 기능의 4가지 영역에서 QOL을 평가합니다.
43개 항목에 대한 응답은 "전혀 아님"에서 "많음"까지 범위의 5점 리커트 척도(1-5)로 이루어집니다.
높은 평균 점수는 더 나은 QOL을 나타냅니다.
위약 참가자의 부모 총점을 A상에서 티피파르닙을 투여받은 참가자의 점수와 비교했습니다.
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사전 주기 4에 대한 기준선
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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고형 종양(RECIST) 방법에서 기존의 1차원 반응 평가 기준을 사용한 진행까지의 중간 시간
기간: 8 년
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진행 시간 중앙값은 1차원 RECIST 방법을 사용한 체적 분석을 기준으로 직경이 20% 이상 증가한 것으로 정의됩니다.
단계 A 또는 단계 B 시작부터 진행 시간까지.
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8 년
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2차원 세계보건기구(WHO) 고형 종양 방법을 사용한 진행 시간 중앙값
기간: 8 년
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진행 시간 중앙값은 2차원 WHO 고형 종양 방법을 사용한 체적 분석을 기준으로 면적이 25% 이상 증가한 것으로 정의됩니다.
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8 년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Brigitte Widemann, M.D., National Insitutes of Health, National Cancer Institute
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Bernards A. Neurofibromatosis type 1 and Ras-mediated signaling: filling in the GAPs. Biochim Biophys Acta. 1995 Jul 28;1242(1):43-59. doi: 10.1016/0304-419x(95)00003-x. No abstract available.
- De Santis S, Pace A, Bove L, Cognetti F, Properzi F, Fiore M, Triaca V, Savarese A, Simone MD, Jandolo B, Manzione L, Aloe L. Patients treated with antitumor drugs displaying neurological deficits are characterized by a low circulating level of nerve growth factor. Clin Cancer Res. 2000 Jan;6(1):90-5.
- Goldberg Y, Dibbern K, Klein J, Riccardi VM, Graham JM Jr. Neurofibromatosis type 1--an update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila). 1996 Nov;35(11):545-61. doi: 10.1177/000992289603501101.
- Widemann BC, Dombi E, Gillespie A, Wolters PL, Belasco J, Goldman S, Korf BR, Solomon J, Martin S, Salzer W, Fox E, Patronas N, Kieran MW, Perentesis JP, Reddy A, Wright JJ, Kim A, Steinberg SM, Balis FM. Phase 2 randomized, flexible crossover, double-blinded, placebo-controlled trial of the farnesyltransferase inhibitor tipifarnib in children and young adults with neurofibromatosis type 1 and progressive plexiform neurofibromas. Neuro Oncol. 2014 May;16(5):707-18. doi: 10.1093/neuonc/nou004. Epub 2014 Feb 4.
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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