R115777 voor de behandeling van kinderen met neurofibromatose type 1 en progressieve plexiforme neurofibromen

• INSLUITINGSCRITERIA:

Leeftijd: 3 jaar en 25 jaar.

Diagnose: Patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1) en progressieve plexiforme neurofibromen die het potentieel hebben om significante morbiditeit te veroorzaken, zoals (maar niet beperkt tot) hoofd- en neklaesies die de luchtwegen of grote vaten kunnen aantasten, brachiale of lumbale plexuslaesies die kan zenuwcompressie en functieverlies veroorzaken, laesies die kunnen leiden tot ernstige misvormingen (bijv. orbitale laesies), laesies van de extremiteit die hypertrofie van ledematen of functieverlies veroorzaken, en pijnlijke laesies.

Histologische bevestiging van de tumor is niet nodig in aanwezigheid van consistente klinische en radiografische bevindingen, klinisch vermoed.

Naast plexiforme neurofibroom(en) moeten alle proefpersonen ten minste één ander diagnostisch criterium voor NF1 hebben, zoals hieronder vermeld (National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference[9]):

1. Zes of meer cafe-au-lait-plekken (0,5 cm bij prepuberale proefpersonen of 1,5 cm bij postpuberale proefpersonen).
2. Sproeten in de oksel of lies;
3. Optisch glioom;
4. Twee of meer Lisch knobbeltjes;
5. Een kenmerkende benige laesie (dysplasie van het wiggenbeen of dysplasie of dunner worden van de lange botcortex);
6. Een eerstegraads familielid met NF1.

In deze studie wordt een plexiform neurofibroom gedefinieerd als een neurofibroom dat langs de lengte van een zenuw is gegroeid en waarbij meerdere bundels en takken betrokken kunnen zijn.

Een spinaal plexiform neurofibroom omvat twee of meer niveaus met een verbinding tussen de niveaus of zich lateraal uitstrekkend langs de zenuw.

Meetbare ziekte: Patiënten moeten meetbare plexiforme neurofibromen hebben. Voor dit onderzoek wordt een meetbare laesie gedefinieerd als een laesie van minimaal 3 cm gemeten in één dimensie.

Er moet bewijs zijn van terugkerende of progressieve ziekte zoals gedocumenteerd door een toename in grootte of de aanwezigheid van nieuwe plexiforme neurofibromen op MRI. Progressie op het moment van binnenkomst in de studie wordt gedefinieerd als:

1. Een meetbare toename van het plexiforme neurofibroom (20% toename van het volume, of een toename van 13% van het product van de twee langste loodrechte diameters, of een toename van 6% van de langste diameter) gedurende de laatste twee opeenvolgende scans (magnetic resonance imaging (MRI) of computertomografie (CT)), of gedurende de periode van ongeveer een jaar voorafgaand aan de evaluatie voor dit onderzoek.

2. Patiënten die een operatie hebben ondergaan voor een progressief plexiform neurofibroom komen na de operatie in aanmerking voor deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat het plexiform neurofibroom onvolledig is verwijderd en meetbaar is.

   Voorafgaande therapie: Patiënten met NF1 komen in aanmerking op het moment van recidief of progressie van inoperabel plexiform neurofibroom.

   Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet een chirurgisch consult worden verkregen om te beoordelen of tumorresectie een haalbare optie is.

   Patiënten komen alleen in aanmerking als volledige tumorresectie niet haalbaar is, of als een patiënt met een chirurgische optie een operatie weigert.

   Aangezien er geen standaard effectieve chemotherapie is voor patiënten met NF1 en progressieve plexiforme neurofibromen, kunnen patiënten in deze studie worden behandeld zonder voorafgaande therapie.

   Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van alle eerdere therapieën voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

   Het Cancer Therapy Evaluation Program Common Toxicity Criteria (CTC) versie 2.0 zal worden gebruikt voor de beoordeling van de toxiciteit.

   Een exemplaar van CTC versie 2.0 kan worden gedownload van de CTEP-startpagina: http://ctep.cancer.gov. Herstel wordt gedefinieerd als een toxiciteitsgraad lager dan 2, tenzij anders gespecificeerd in de opname- en uitsluitingscriteria.

   Patiënten moeten hun laatste dosis bestralingstherapie ten minste zes weken vóór aanvang van het onderzoek hebben gehad en hun laatste dosis chemotherapie ten minste vier weken vóór aanvang van het onderzoek.

   Patiënten die groeikoloniestimulerende factor (G-CSF) kregen na de voorafgaande chemotherapiecyclus, moeten gedurende ten minste één week van G-CSF af zijn voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

   Prestatiestatus: Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ten minste 12 maanden en een prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2.

   Patiënten die vanwege verlamming aan een rolstoel gebonden zijn, moeten als 'ambulant' worden beschouwd wanneer ze in hun rolstoel zitten.

   Hematologische functie: Patiënten moeten een absoluut aantal granulocyten van 1.500/uL, 9,0 gm/dl en een aantal bloedplaatjes van 150.000/uL hebben bij aanvang van het onderzoek, en een normaal fibrinogeen hebben.

   Leverfunctie: Patiënten moeten een bilirubine binnen normale limieten hebben en serum glutaminepyruvaattransaminase (SGPT) 2x bovengrens van normaal.

   Patiënten met het syndroom van Gilbert zijn uitgesloten van de behoefte aan een normaal bilirubine. (Gilbertsyndroom wordt aangetroffen bij 3-10% van de algemene bevolking en wordt gekenmerkt door milde, chronische ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij afwezigheid van leverziekte of openlijke hemolyse).

   Nierfunctie: Patiënten moeten een voor leeftijd aangepaste normale serumcreatinine OF een creatinineklaring hebben (70 ml / min / 1,73 m^2).

   Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten of hun wettelijke voogden (als de patiënt jonger is dan 18 jaar) moeten een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd document van geïnformeerde toestemming (screeningprotocol) ondertekenen voorafgaand aan het uitvoeren van onderzoeken die uitsluitend zijn verkregen om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt.

   Na bevestiging van de geschiktheid van de patiënt moeten alle patiënten of hun wettelijke voogden de protocolspecifieke geïnformeerde toestemming ondertekenen om hun begrip van de onderzoeksaard en het risico van dit onderzoek te documenteren voordat protocolgerelateerde onderzoeken worden uitgevoerd (anders dan de onderzoeken die werden uitgevoerd om te bepalen geschiktheid).

   Indien nodig zullen pediatrische patiënten bij alle besprekingen worden betrokken. Volgens de richtlijnen van de instelling kunnen voor de leeftijd geschikte instemmingsformulieren voor kinderen van 7 tot 12 jaar en voor kinderen worden ontwikkeld en, indien van toepassing, door de pediatrische patiënten worden ondertekend om schriftelijke instemming te verkrijgen.

   Duurzame volmacht (DPA):

   Alle patiënten van 18 jaar en ouder krijgen de mogelijkheid om DPA toe te wijzen, zodat een andere persoon beslissingen kan nemen over hun medische zorg als ze arbeidsongeschikt of cognitief gehandicapt raken.

   Mogelijkheid om MRI-onderzoeken te ondergaan.

   UITSLUITINGSCRITERIA:

   Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten, omdat de toxische effecten en farmacologie van R115777 bij de foetus en pasgeborenen onbekend zijn.

   Klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie) die naar het oordeel van de hoofd- of medeonderzoeker het vermogen van de patiënt om R115777 te verdragen in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures of resultaten zouden verstoren.

   Eerdere behandeling met meer dan 1 eerdere behandeling met myelosuppressieve chemotherapie.

   Een onderzoeksagent in de afgelopen 30 dagen.

   Bewijs van een optisch glioom, kwaadaardig glioom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor of andere kanker die behandeling met chemotherapie of bestralingstherapie vereist.

   Lopende radiotherapie, chemotherapie, hormonale therapie gericht op de tumor of immunotherapie.

   Onvermogen om terug te keren voor vervolgbezoeken of om vervolgonderzoeken te verkrijgen die nodig zijn om de toxiciteit en respons op therapie te beoordelen.

   Voorafgaande behandeling met R115777.