R115777 per il trattamento di bambini con neurofibromatosi di tipo 1 e neurofibromi plessiformi progressivi

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Età: 3 anni e 25 anni.

Diagnosi: pazienti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) e neurofibromi plessiformi progressivi che possono potenzialmente causare significativa morbilità, come (ma non solo) lesioni della testa e del collo che potrebbero compromettere le vie aeree o i grossi vasi, lesioni del plesso brachiale o lombare che potrebbe causare compressione del nervo e perdita di funzione, lesioni che potrebbero causare gravi deformità (ad es. lesioni orbitali), lesioni dell'estremità che causano ipertrofia o perdita di funzione dell'arto e lesioni dolorose.

La conferma istologica del tumore non è necessaria in presenza di reperti clinici e radiografici consistenti, clinicamente sospettati.

Oltre al neurofibroma plessiforme, tutti i soggetti dello studio devono avere almeno un altro criterio diagnostico per NF1 elencato di seguito (National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference[9]):

1. Sei o più macchie caffè-latte (0,5 cm nei soggetti prepuberali o 1,5 cm nei soggetti postpuberali).
2. Lentiggini all'ascella o all'inguine;
3. glioma ottico;
4. Due o più noduli di Lisch;
5. Una lesione ossea distintiva (displasia dell'osso sfenoidale o displasia o assottigliamento della corteccia ossea lunga);
6. Un parente di primo grado con NF1.

In questo studio un neurofibroma plessiforme è definito come un neurofibroma che è cresciuto lungo la lunghezza di un nervo e può coinvolgere più fasci e rami.

Un neurofibroma plessiforme spinale coinvolge due o più livelli con connessione tra i livelli o si estende lateralmente lungo il nervo.

Malattia misurabile: i pazienti devono avere neurofibromi plessiformi misurabili. Ai fini di questo studio una lesione misurabile sarà definita come una lesione di almeno 3 cm misurata in una dimensione.

Deve esserci evidenza di malattia ricorrente o progressiva come documentato da un aumento delle dimensioni o dalla presenza di nuovi neurofibromi plessiformi alla risonanza magnetica. La progressione al momento dell'ingresso nello studio è definita come:

1. Un aumento misurabile del neurofibroma plessiforme (aumento del 20% del volume, o un aumento del 13% del prodotto dei due diametri perpendicolari più lunghi, o un aumento del 6% del diametro più lungo) nelle ultime due scansioni consecutive (risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC)), o nel periodo di tempo di circa un anno prima della valutazione per questo studio.

2. I pazienti sottoposti a intervento chirurgico per un neurofibroma plessiforme progressivo potranno entrare nello studio dopo l'intervento chirurgico, a condizione che il neurofibroma plessiforme sia stato resecato in modo incompleto e sia misurabile.

   Terapia precedente: i pazienti con NF1 sono idonei al momento della recidiva o della progressione del neurofibroma plessiforme inoperabile.

   Prima dell'arruolamento nello studio dovrebbe essere ottenuta una consultazione chirurgica per valutare se la resezione del tumore è un'opzione fattibile.

   I pazienti saranno idonei solo se la resezione completa del tumore non è fattibile o se un paziente con opzione chirurgica rifiuta l'intervento chirurgico.

   Poiché non esiste una chemioterapia efficace standard per i pazienti con NF1 e neurofibromi plessiformi progressivi, i pazienti possono essere trattati in questo studio senza aver ricevuto una terapia precedente.

   I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici di tutte le terapie precedenti prima di entrare in questo studio.

   Per la valutazione della tossicità verrà utilizzato il programma di valutazione della terapia del cancro Common Toxicity Criteria (CTC) versione 2.0.

   Una copia del CTC versione 2.0 può essere scaricata dalla home page del CTEP: http://ctep.cancer.gov. Il recupero è definito come un grado di tossicità inferiore a 2, se non diversamente specificato nei criteri di inclusione ed esclusione.

   I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di radioterapia almeno sei settimane prima dell'ingresso nello studio e l'ultima dose di chemioterapia almeno quattro settimane prima dell'ingresso nello studio.

   I pazienti che hanno ricevuto il fattore stimolante le colonie di crescita (G-CSF) dopo il precedente ciclo di chemioterapia devono interrompere il G-CSF per almeno una settimana prima di entrare in questo studio.

   Stato delle prestazioni: i pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 12 mesi e un punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.

   I pazienti che sono costretti sulla sedia a rotelle a causa della paralisi devono essere considerati "deambulanti" quando sono in sedia a rotelle.

   Funzione ematologica: i pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di 1.500/uL, 9,0 gm/dl e una conta piastrinica di 150.000/uL all'ingresso nello studio e un fibrinogeno normale.

   Funzionalità epatica: i pazienti devono avere una bilirubina entro limiti normali e transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) 2 volte il limite superiore della norma.

   I pazienti con sindrome di Gilbert sono esclusi dal requisito di una normale bilirubina. (La sindrome di Gilbert si riscontra nel 3-10% della popolazione generale ed è caratterizzata da lieve iperbilirubinemia cronica non coniugata in assenza di malattia epatica o emolisi conclamata).

   Funzionalità renale: i pazienti devono avere una creatinina sierica normale aggiustata per l'età OPPURE una clearance della creatinina (70 ml/min/1,73 m^2).

   Consenso informato: tutti i pazienti o i loro tutori legali (se il paziente ha meno di 18 anni) devono firmare un documento di consenso informato approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) (protocollo di screening) prima di eseguire studi ottenuti esclusivamente per determinare l'idoneità del paziente.

   Dopo la conferma dell'idoneità del paziente, tutti i pazienti o i loro tutori legali devono firmare il consenso informato specifico del protocollo per documentare la loro comprensione della natura sperimentale e del rischio di questo studio prima che vengano eseguiti studi correlati al protocollo (diversi dagli studi che sono stati eseguiti per determinare il paziente eleggibilità).

   Quando appropriato, i pazienti pediatrici saranno inclusi in tutte le discussioni. Secondo le linee guida istituzionali, possono essere sviluppati moduli di consenso adeguati all'età per i bambini dai 7 ai 12 anni e per i bambini e, se del caso, saranno firmati dai pazienti pediatrici per ottenere il consenso scritto.

   Procura durevole (DPA):

   A tutti i pazienti di età pari o superiore a 18 anni verrà offerta l'opportunità di assegnare DPA in modo che un'altra persona possa prendere decisioni in merito alle proprie cure mediche in caso di incapacità o compromissione cognitiva.

   Capacità di sottoporsi a esami di risonanza magnetica.

   CRITERI DI ESCLUSIONE:

   Sono escluse le donne in gravidanza o che allattano, poiché gli effetti tossici e la farmacologia di R115777 nel feto e nel neonato non sono noti.

   Malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi) che a giudizio del Principal o Associate Investigator comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare R115777 o potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio.

   Precedente trattamento con più di 1 precedente regime di chemioterapia mielosoppressiva.

   Un agente investigativo negli ultimi 30 giorni.

   Evidenza di glioma ottico, glioma maligno, tumore maligno della guaina del nervo periferico o altro tumore che richieda trattamento con chemioterapia o radioterapia.

   Radioterapia in corso, chemioterapia, terapia ormonale diretta al tumore o immunoterapia.

   Impossibilità di tornare per visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità e la risposta alla terapia.

   Precedente trattamento con R115777.