R115777 para tratar a niños con neurofibromatosis tipo 1 y neurofibromas plexiformes progresivos

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Edad: 3 años y 25 años de edad.

Diagnóstico: Pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromas plexiformes progresivos que tienen el potencial de causar una morbilidad significativa, como (pero no limitado a) lesiones en la cabeza y el cuello que podrían comprometer las vías respiratorias o los grandes vasos, lesiones del plexo braquial o lumbar que podría causar compresión nerviosa y pérdida de la función, lesiones que podrían resultar en una deformidad importante (p. ej., lesiones orbitarias), lesiones de la extremidad que causan hipertrofia de la extremidad o pérdida de la función y lesiones dolorosas.

La confirmación histológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos y radiográficos consistentes, clínicamente sospechados.

Además de los neurofibromas plexiformes, todos los sujetos del estudio deben tener al menos otro criterio de diagnóstico para la NF1 que se detalla a continuación (Conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de la Salud [NIH] [9]):

1. Seis o más manchas café con leche (0,5 cm en sujetos prepúberes o 1,5 cm en sujetos pospuberales).
2. Pecas en la axila o la ingle;
3. glioma óptico;
4. Dos o más nódulos de Lisch;
5. Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos);
6. Un familiar de primer grado con NF1.

En este estudio, un neurofibroma plexiforme se define como un neurofibroma que ha crecido a lo largo de un nervio y puede involucrar múltiples fascículos y ramas.

Un neurofibroma plexiforme espinal involucra dos o más niveles con conexión entre los niveles o se extiende lateralmente a lo largo del nervio.

Enfermedad medible: los pacientes deben tener neurofibroma(s) plexiforme(s) medible(s). A los efectos de este estudio, una lesión medible se definirá como una lesión de al menos 3 cm medida en una dimensión.

Debe haber evidencia de enfermedad recurrente o progresiva documentada por un aumento de tamaño o la presencia de nuevos neurofibromas plexiformes en la resonancia magnética. La progresión en el momento del ingreso al estudio se define como:

1. Un aumento medible del neurofibroma plexiforme (20 % de aumento en el volumen, o un 13 % de aumento en el producto de los dos diámetros perpendiculares más largos, o un 6 % de aumento en el diámetro más largo) en las dos últimas exploraciones consecutivas (imágenes por resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT)), o durante el período de tiempo de aproximadamente un año antes de la evaluación para este estudio.

2. Los pacientes que se sometieron a cirugía por un neurofibroma plexiforme progresivo serán elegibles para participar en el estudio después de la cirugía, siempre que el neurofibroma plexiforme se haya resecado de forma incompleta y sea medible.

   Terapia previa: Los pacientes con NF1 son elegibles en el momento de la recurrencia o progresión del neurofibroma plexiforme inoperable.

   Se debe obtener una consulta quirúrgica antes de la inscripción en el estudio para evaluar si la resección del tumor es una opción factible.

   Los pacientes solo serán elegibles si la resección completa del tumor no es factible, o si un paciente con opción quirúrgica rechaza la cirugía.

   Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y neurofibromas plexiformes progresivos, los pacientes pueden ser tratados en este ensayo sin haber recibido terapia previa.

   Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de todas las terapias anteriores antes de ingresar a este estudio.

   Para la evaluación de la toxicidad se utilizará la versión 2.0 de los Criterios comunes de toxicidad (CTC) del Programa de evaluación de la terapia contra el cáncer.

   Se puede descargar una copia de la versión 2.0 de CTC desde la página de inicio de CTEP: http://ctep.cancer.gov. La recuperación se define como un grado de toxicidad inferior a 2, a menos que se especifique lo contrario en los Criterios de inclusión y exclusión.

   Los pacientes deben haber recibido su última dosis de radioterapia al menos seis semanas antes del ingreso al estudio y su última dosis de quimioterapia al menos cuatro semanas antes del ingreso al estudio.

   Los pacientes que recibieron factor estimulante de colonias de crecimiento (G-CSF) después del ciclo anterior de quimioterapia deben estar sin G-CSF durante al menos una semana antes de ingresar a este estudio.

   Estado funcional: los pacientes deben tener una expectativa de vida de al menos 12 meses y un puntaje de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

   Los pacientes que están en silla de ruedas debido a parálisis se deben considerar 'ambulatorios' cuando están en su silla de ruedas.

   Función hematológica: los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de 1.500/uL, 9,0 g/dl y un recuento de plaquetas de 150.000/uL al ingresar al estudio, y un fibrinógeno normal.

   Función hepática: los pacientes deben tener una bilirrubina dentro de los límites normales y transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) 2 veces el límite superior de lo normal.

   Los pacientes con síndrome de Gilbert están excluidos del requisito de una bilirrubina normal. (El síndrome de Gilbert se encuentra en el 3-10% de la población general y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada crónica leve en ausencia de enfermedad hepática o hemólisis manifiesta).

   Función renal: los pacientes deben tener una creatinina sérica normal ajustada por edad O un aclaramiento de creatinina (70 ml/min/1,73 m^2).

   Consentimiento informado: todos los pacientes o sus tutores legales (si el paciente tiene menos de 18 años) deben firmar un documento de consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) (protocolo de detección) antes de realizar estudios obtenidos exclusivamente para determinar la elegibilidad del paciente.

   Después de la confirmación de la elegibilidad del paciente, todos los pacientes o sus tutores legales deben firmar el consentimiento informado específico del protocolo para documentar su comprensión de la naturaleza de investigación y el riesgo de este estudio antes de realizar cualquier estudio relacionado con el protocolo (aparte de los estudios que se realizaron para determinar el riesgo del paciente). elegibilidad).

   Cuando sea apropiado, se incluirán pacientes pediátricos en todas las discusiones. De acuerdo con las pautas institucionales, se pueden desarrollar formularios de asentimiento apropiados para la edad de niños de 7 a 12 años y para niños y, cuando corresponda, los pacientes pediátricos los firmarán para obtener el asentimiento por escrito.

   Poder notarial duradero (DPA):

   A todos los pacientes mayores de 18 años se les ofrecerá la oportunidad de asignar DPA para que otra persona pueda tomar decisiones sobre su atención médica si quedan incapacitados o tienen problemas cognitivos.

   Capacidad para someterse a exámenes de resonancia magnética.

   CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

   Se excluyen las mujeres embarazadas o lactantes, porque se desconocen los efectos tóxicos y la farmacología de R115777 en el feto y el recién nacido.

   Enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano) que, a juicio del investigador principal o asociado, comprometería la capacidad del paciente para tolerar R115777 o es probable que interfiera con los procedimientos o resultados del estudio.

   Tratamiento previo con más de 1 régimen previo de quimioterapia mielosupresora.

   Un agente de investigación en los últimos 30 días.

   Evidencia de un glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico u otro cáncer que requiera tratamiento con quimioterapia o radioterapia.

   Radioterapia continua, quimioterapia, terapia hormonal dirigida al tumor o inmunoterapia.

   Incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad y la respuesta a la terapia.

   Tratamiento previo con R115777.