R115777 para tratar crianças com neurofibromatose tipo 1 e neurofibromas plexiformes progressivos

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Idade: 3 anos e 25 anos.

Diagnóstico: Pacientes com neurofibromatose tipo 1 (NF1) e neurofibromas plexiformes progressivos que têm potencial para causar morbidade significativa, como (mas não limitado a) lesões de cabeça e pescoço que podem comprometer as vias aéreas ou grandes vasos, lesões do plexo braquial ou lombar que pode causar compressão do nervo e perda de função, lesões que podem resultar em deformidades graves (por exemplo, lesões orbitais), lesões da extremidade que causam hipertrofia do membro ou perda de função e lesões dolorosas.

A confirmação histológica do tumor não é necessária na presença de achados clínicos e radiográficos consistentes, clinicamente suspeitos.

Além do(s) neurofibroma(s) plexiforme(s), todos os participantes do estudo devem ter pelo menos um outro critério diagnóstico para NF1 listado abaixo (Conferência de Consenso do National Institutes of Health (NIH)[9]):

1. Seis ou mais manchas café com leite (0,5 cm em indivíduos pré-púberes ou 1,5 cm em indivíduos pós-púberes).
2. Sardas na axila ou na virilha;
3. glioma óptico;
4. Dois ou mais nódulos de Lisch;
5. Uma lesão óssea distinta (displasia do osso esfenóide ou displasia ou adelgaçamento do córtex do osso longo);
6. Um parente de primeiro grau com NF1.

Neste estudo, um neurofibroma plexiforme é definido como um neurofibroma que cresceu ao longo do comprimento de um nervo e pode envolver múltiplos fascículos e ramos.

Um neurofibroma plexiforme espinhal envolve dois ou mais níveis com conexão entre os níveis ou estendendo-se lateralmente ao longo do nervo.

Doença mensurável: Os pacientes devem ter neurofibroma(s) plexiforme(s) mensurável(eis). Para o propósito deste estudo, uma lesão mensurável será definida como uma lesão de pelo menos 3 cm medida em uma dimensão.

Deve haver evidência de doença recorrente ou progressiva, conforme documentado por um aumento no tamanho ou pela presença de novos neurofibromas plexiformes na ressonância magnética. A progressão no momento da entrada no estudo é definida como:

1. Um aumento mensurável do neurofibroma plexiforme (aumento de 20% no volume, ou um aumento de 13% no produto dos dois diâmetros perpendiculares mais longos, ou um aumento de 6% no diâmetro mais longo) nos últimos dois exames consecutivos (ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (CT)), ou durante o período de aproximadamente um ano antes da avaliação para este estudo.

2. Os pacientes que foram submetidos à cirurgia para um neurofibroma plexiforme progressivo serão elegíveis para entrar no estudo após a cirurgia, desde que o neurofibroma plexiforme tenha sido parcialmente ressecado e seja mensurável.

   Terapia prévia: Pacientes com NF1 são elegíveis no momento da recorrência ou progressão do neurofibroma plexiforme inoperável.

   Uma consulta cirúrgica deve ser obtida antes da inscrição no estudo para avaliar se a ressecção do tumor é uma opção viável.

   Os pacientes só serão elegíveis se a ressecção completa do tumor não for viável ou se um paciente com opção cirúrgica recusar a cirurgia.

   Uma vez que não há quimioterapia eficaz padrão para pacientes com NF1 e neurofibromas plexiformes progressivos, os pacientes podem ser tratados neste estudo sem ter recebido terapia anterior.

   Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de todas as terapias anteriores antes de entrar neste estudo.

   O Programa de Avaliação de Terapia de Câncer Comum Critérios de Toxicidade (CTC) Versão 2.0 será usado para avaliação de toxicidade.

   Uma cópia do CTC versão 2.0 pode ser baixada da página inicial do CTEP: http://ctep.cancer.gov. A recuperação é definida como um grau de toxicidade inferior a 2, a menos que especificado de outra forma nos Critérios de Inclusão e Exclusão.

   Os pacientes devem ter recebido sua última dose de radioterapia pelo menos seis semanas antes da entrada no estudo e sua última dose de quimioterapia pelo menos quatro semanas antes da entrada no estudo.

   Os pacientes que receberam fator estimulante de colônias de crescimento (G-CSF) após o ciclo anterior de quimioterapia devem estar sem G-CSF por pelo menos uma semana antes de entrar neste estudo.

   Status de desempenho: os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 meses e uma pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

   Os pacientes que estão presos à cadeira de rodas devido à paralisia devem ser considerados 'ambulatórios' quando estiverem em sua cadeira de rodas.

   Função hematológica: Os pacientes devem ter uma contagem absoluta de granulócitos de 1.500/uL, 9,0 gm/dl e uma contagem de plaquetas de 150.000/uL no início do estudo e um fibrinogênio normal.

   Função Hepática: Os pacientes devem ter bilirrubina dentro dos limites normais e transaminase glutâmico-pirúvica (SGPT) sérica 2x o limite superior do normal.

   Pacientes com síndrome de Gilbert são excluídos da necessidade de uma bilirrubina normal. (A síndrome de Gilbert é encontrada em 3-10% da população em geral e é caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada crônica leve na ausência de doença hepática ou hemólise evidente).

   Função renal: Os pacientes devem ter uma creatinina sérica normal ajustada à idade OU uma depuração de creatinina (70 mL / min / 1,73 m^2).

   Consentimento Informado: Todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais (se o paciente tiver menos de 18 anos) devem assinar um documento de consentimento informado aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB) (protocolo de triagem) antes de realizar estudos obtidos exclusivamente para determinar a elegibilidade do paciente.

   Após a confirmação da elegibilidade do paciente, todos os pacientes ou seus responsáveis ​​legais devem assinar o consentimento informado específico do protocolo para documentar sua compreensão da natureza investigativa e do risco deste estudo antes que qualquer estudo relacionado ao protocolo seja realizado (exceto os estudos que foram realizados para determinar elegibilidade).

   Quando apropriado, pacientes pediátricos serão incluídos em todas as discussões. De acordo com as diretrizes institucionais, formulários de consentimento apropriados para crianças de 7 a 12 anos e para crianças podem ser desenvolvidos e, quando apropriado, serão assinados pelos pacientes pediátricos para obter consentimento por escrito.

   Procuração Durável (DPA):

   Todos os pacientes com 18 anos de idade terão a oportunidade de designar DPA para que outra pessoa possa tomar decisões sobre seus cuidados médicos se ficarem incapacitados ou com deficiência cognitiva.

   Capacidade de se submeter a exames de ressonância magnética.

   CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

   Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas, porque os efeitos tóxicos e a farmacologia do R115777 no feto e no recém-nascido são desconhecidos.

   Doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou de outros órgãos significativas) que, no julgamento do investigador principal ou associado, comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar o R115777 ou provavelmente interfeririam nos procedimentos ou resultados do estudo.

   Tratamento anterior com mais de 1 esquema de quimioterapia mielossupressora anterior.

   Um agente de investigação nos últimos 30 dias.

   Evidência de glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno da bainha do nervo periférico ou outro câncer que requer tratamento com quimioterapia ou radioterapia.

   Radioterapia em andamento, quimioterapia, terapia hormonal direcionada ao tumor ou imunoterapia.

   Incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade e a resposta à terapia.

   Tratamento prévio com R115777.