전립선암에서 MR-림프조영술과 림프절 병기 결정

제안된 연구의 목적 이 연구의 첫 번째 목적은 MRL이 전립선암 환자에서 CT 스캔 및 PLND와 같은 현재 사용되는 결절 병기 결정 기술을 대체할 수 있는지 여부를 평가하는 것입니다. 두 번째 목표는 진단 비용과 치료 결과 비용에 대한 이 새로운 기술을 구현하는 효과를 결정하는 것입니다. 세 번째 방법론적 목표는 진단 테스트 평가를 위한 프로토콜을 개발하는 것입니다.

제안된 연구의 연구 질문 정의

1. 새로운 결절 병기결정 기법(MRL)을 사용한 파일럿 연구의 결과, 특히 높은 민감도(92%)와 높은 음성 예측도(96%)를 다른 연구자가 재현할 수 있습니까?
2. MRL은 CT 및 림프절 절제와 비교하여 전립선암 환자의 정상 크기 결절에서 작은 결절 전이의 발견률을 향상시킬 수 있습니까?
3. MRL은 높은 음의 예측값을 기반으로 미래에 CT와 PLND를 대체해야 합니까?
4. 6개월의 시간 범위를 사용하여 동일한 삶의 질로 진단 비용과 치료 결과 비용을 교체하면 감소합니까?

연구 설계(동기 부여) 전립선암 환자에서 골반 림프절 전이를 검출하기 위해 MRL과 CT 및 PLND를 비교하는 연구 설계는 두 부분으로 구성됩니다.

먼저 진단 옵션의 정확성을 연구하기 위해 연속 환자는 MRL과 CT를 모두 받게 되며 추가 진단 및 치료 조치는 전이를 나타내는 테스트와 상관없이 림프절 전이의 유무에 따라 달라집니다. 두 테스트가 모든 참여 환자에서 수행되고 두 조사가 개별적으로 수행되고 독립적으로 판독된다는 사실을 감안할 때 (무작위) 비교 연구는 필요하지 않습니다. 음성 MRL은 PLND(사례의 72%에서 파일럿 기준)로 이어지고 생검에서 양성 MRL(28%)로 이어지기 때문에 이 관찰 연구를 통해 모든 환자의 MRL 및 CT 결과를 황금 표준과 비교할 수 있습니다. 조직학적 소견). PLND를 시행할 환자의 경우 PLND의 결과를 CT 및 MRL의 결과와 직접 비교할 수 있습니다. 이미징 소견이 PLND를 안내할 것이기 때문에 이러한 환자들에서 진단 이미징 기술의 추가 가치도 있습니다. 추가 -이미지 포지티브- 노드 제거가 평가됩니다.

연구의 두 번째 부분은 추가 진단 및 치료 과정과 결합된 두 이미징 전략의 경제적 측면 분석에 관한 것입니다. 이러한 측면을 연구하기 위한 설계는 의사결정 분석 모델이 될 것입니다. 의사결정 분석의 첫 번째 단계는 모델 구조 설계입니다. 이 모델은 MRL에 기반한 대체 임상 전략과 비교하여 현재 임상 전략을 반영합니다. 이 결정 분석 단계는 개념 모델 구조를 설계할 수 있도록 문헌을 검토하는 것입니다. 모델 구조를 논의하고 검증하기 위해 참여 병원의 방사선 전문의와 비뇨기과 전문의의 회의가 조직됩니다. 모델링 연구의 다음 단계는 확률, 비용 및 환자 결과 데이터를 모델에 적용하는 것입니다. 연구의 경험적 부분은 필요한 데이터를 제공할 것입니다.

연구 모집단/데이터 소스/검색 전략에 대한 선택 기준 PLND가 예정되어 있고 조직학적으로 입증된 전립선암이 있는 모든 환자는 연구에 적합합니다. 환자는 림프절 전이에 대한 중간 또는 높은 위험에 있는 경우에만 포함됩니다(PSA > 10 ng/ml 및 Gleason 점수 > 6). 18세 미만 환자, MRI 금기 환자(밀실공포증, 심박 조율기, 뇌 수술 클립 등), 조영제 또는 약물에 심각한 알레르기 병력이 있는 환자(아나필락시스 쇼크, 심한 천식 발작)는 제외됩니다. .

중재(들)에 대한 설명(추적 포함)/정보 선택/데이터 추출 396명의 동의한 연속 전립선암 환자에서 연구 기준을 충족하고 표준화된 진단 프로토콜을 수행합니다. 프로토콜에는 표준 CT 및 PLND와 새로운 MRL 기술이 모두 포함됩니다.

CT 스캐닝은 정맥 주사 및 구강 조영제 투여 후 연속 슬라이스로 최대 5mm의 슬라이스 두께를 사용하는 최첨단 나선형 CT 스캐너로 수행됩니다. CT 스캔에서 림프절은 Jager 등이 설명한 크기 및 모양 기준에 따라 양성으로 평가됩니다.[Jager96] MR 검사는 최첨단 장비(즉, 자기장 강도 1.5 또는 1.0T에서 신체 위상 배열 코일을 사용) 및 시퀀스를 사용하여 수행됩니다. 2.6 mg Fe/kg 용량의 USPIO(입자 크기 35 nm; Sinerem, Guerbet, Paris, France)를 정맥 주사한 후 24~36시간 후에 고해상도 3차원 T1 강조 GRE를 사용하여 MR 이미지를 획득합니다. 및 2차원 T2*-가중 GRE 시퀀스. T2*-가중은 축 및 "폐쇄기" 평면에서 획득됩니다. 3D 시퀀스는 워크스테이션에서 다중 평면 재구성을 사용하여 소프트카피 판독으로 평가됩니다. MRL 이미지에서 림프절은 T2* 강조 MR 이미지에서 전체 림프절과 관련된 신호 강도의 감소를 나타내는 경우 양성으로 간주되며, 그렇지 않으면 전이성으로 간주됩니다.

CT 및 MR 이미지는 두 명의 현장 판독기와 두 명의 중앙 집중식 판독기가 독립적으로 평가합니다. CT 판독기는 서로의 결과와 MR 결과를 인식하지 못하며 그 반대도 마찬가지입니다. 연구가 시작되기 전에 MRI 프로토콜이 구현되고 이미지 품질이 주 조사관에 의해 테스트됩니다. 연구가 진행되는 동안 최적의 결과를 보장하기 위해 CT 및 MRL 이미지 모두에 대한 정기적인 품질 관리가 수행됩니다. 환자를 입력하기 전에 MRL 이미지의 해석을 최적화하기 위해 주 조사관이 학습 과정을 구성합니다. 이를 위해 정상 노드와 비정상 노드를 보여주는 파일럿 연구의 이미지 세트가 사용됩니다. CT 및 MRL 결과는 추가 평가 및 치료에 사용됩니다. 양성 확대 림프절이 발견되면 영상 유도 FNAB를 시도합니다. 전이가 확인되면 PLND가 수행되지 않습니다. CT 또는 MRL이 작은 양성(< 10mm) 결절을 표시하면 환자는 영상 유도 PLND를 갖게 됩니다. CT와 MRL이 음수이면 PLND도 따릅니다. PLND 후 FNAB 생검 또는 조직병리학적 검사로 전이가 입증된 경우 환자는 전립선 절제술이나 방사선 요법 대신 호르몬 요법을 받게 됩니다. 결절이 음성이면 환자는 전립선 절제술이나 방사선 요법을 받게 됩니다.

PLND는 양측의 폐색 림프절, 외부 장골 및 하복부 림프절을 절제하는 개방 또는 복강경 절제술로 구성됩니다. 이미징 결과는 비뇨기과 전문의가 수술 전에 알 수 있습니다. 그는 방사선 전문의가 장골 혈관과 관련하여 MR 이미지의 모든 눈에 보이는 노드를 표시하고 정상 혈관과 의심스러운 혈관을 모두 지정하는 개략도를 받게 됩니다. 비뇨기과 전문의는 CT 및 MR 이미지에서 병리학적 결절에 특히 주의하면서 정상으로 보이는 림프절과 확대된 림프절을 모두 해부하도록 요청받을 것입니다. 또한 그는 절제된 노드가 그의 "외과적 시야" 내에 있는지 또는 외부에 있는지 질문을 받을 것입니다. 수술 중 절제된 노드는 위치를 표시하는 그리드에 배치되며 이후 추가 평가를 위해 병리과로 전송됩니다. 병리학자는 비뇨기과 의사에게 제공된 것과 동일한 도면에 정상 및 전이성 결절을 표시합니다. 결절의 조직병리학적 검사에는 헤마톡실린과 에오신을 사용한 염색과 가능한 경우 전립선 특이 항원(PSA) 염색이 포함됩니다.

정확도, 민감도, 특이도, 음성 및 양성 예측 값의 결과는 다른 기술에 대해 계산됩니다. 생검, 복강경 또는 복강경 PLND를 통해 연구의 모든 환자로부터 림프절 조직을 사용할 수 있기 때문에 조직 검사는 전이의 유무에 대한 황금 표준으로 간주됩니다. 마지막으로 최종 측정(아래 참조)이 수행되고 비용이 계산됩니다. 또한 이미징이 비용 효율적이지 않은 사전 이미징 정보를 기반으로 환자의 하위 그룹을 선택하려는 시도가 이루어질 것입니다.

1차 및 2차 결과 매개변수(이론 및 운영) 1차 결과 매개변수는 MRL 및 CT 모두의 정확도 수치와 관련되며, 두 진단 테스트의 민감도, 특이도 및 양성 및 음성 예측값입니다. 이차 결과 측정은 각 전략에 대한 환자당 비용입니다. 이 외에도 진단 및 치료 전략 모두 환자 수준에서 유사한 결과를 초래한다는 아이디어를 탐구하기 위해 6개월 추적 후 삶의 질이 분석의 일부가 될 것입니다.

표본 크기 계산(가정 동기 부여) 및 모집 가능성 전립선암 환자에 대한 파일럿 연구(위 참조)를 기반으로 MRL의 민감도는 96%의 NPV에서 90%가 될 것으로 예상됩니다. 양성 결절을 가진 환자의 비율은 26%로 예상됩니다. 이 연구에서 우리는 새로운 진단 테스트(MRL)의 정확도를 평가하려고 합니다. 특히 CT와 MRL의 진단 성능 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 평가하려는 의도는 없습니다. 그 이유는 그러한 통계적으로 유의미한 차이 자체가 임상적 관련성이 없다고 믿기 때문입니다. 단지 MRL 자체의 진단 성능이 임상실습 여부의 핵심 요소일 뿐입니다. 따라서 전력 분석은 유효성 추정치의 신뢰도를 기반으로 했습니다. Buderer[Buderer]의 논문에 따라 민감도와 특이도 주변의 95% 신뢰 구간의 6% 너비를 얻는 데 필요한 샘플 크기를 평가했습니다. 예상되는 민감도, 양성 결절 환자의 특이성 및 유병률로 376명의 환자가 다른 테스트와 독립적으로 새로운 진단 테스트(MRL)의 신뢰성을 평가하기 위해 연구에 필요합니다. 396명의 환자가 연구에 포함될 예정입니다.

데이터 분석 및 제시/합성 CT, MRL 및 PLND는 표준화된 방식으로 수행되고 해석됩니다("개입 설명" 참조). 이미지 결과에 대한 평가는 2명의 현장 판독기와 2명의 중앙 집중식 판독기가 독립적으로 수행됩니다. 재현성을 테스트하기 위해 관찰자 간의 일치 정도를 카파 통계로 정량화합니다. Pre-CT 및 MRL의 진단 정확도 민감도, 특이도, 음성 예측 및 양성 예측 값은 95% 신뢰 구간에서 PLND 및 조직병리학적 소견과 관련하여 결정됩니다. 통계 분석은 SAS 소프트웨어로 수행됩니다. 이미지 결과를 기반으로 PLND에서 찾은 추가 노드가 기록됩니다.

결정 분석 모델은 전립선암 환자가 림프절 전이와 관련하여 올바르게 진단될 확률을 나타냅니다. MRL이 있는 전략과 없는 전략의 예상 비용은 발생하는 임상 이벤트의 확률과 관련된 비용을 결합하여 계산됩니다. 모델에 사용된 데이터의 다변수 불확실성은 확률적 민감도 분석을 사용하여 탐색됩니다. 이 불확실성 분석에 사용되는 변수의 분포는 경험적 연구에서 발견된 변수의 불확실성을 반영합니다. 사용된 확률에 대해서는 신뢰 구간이 결정되고 비용을 나타내는 변수에 대해서는 참여 병원에서 발견된 비용 범위가 이 확률적 민감도 분석의 기초가 됩니다. 이러한 방식으로 두 전략의 비용 차이의 불확실성을 결정할 수 있습니다. 전략 중 하나가 환자 결과 측면에서 더 비싸고 더 효과적인 경우 올바르게 진단된 추가 환자당 추가 진단 비용과 같은 증분 비용 효율성 비율이 계산됩니다. 이 비율을 둘러싼 불확실성은 비용 효율성 수용 곡선으로 표시됩니다. 한 가지 방법으로 민감도 분석에서 MRL의 위양성률 및 위음성률과 같은 중요한 정확도 데이터는 일상적인 건강 관리에서 이 임상 연구에서 MRL을 구현한 후 가능한 효능 수정의 영향을 연구하기 위해 다양할 것입니다. 관행. 모델링 결과에 대한 이러한 매개변수의 영향은 비용 효율성 수용 가능성 곡선을 조정하여 표시됩니다.

경제적 평가: 일반적인 고려사항 경제적 평가는 PLND와 함께 MRL 또는 CT에 의해 전립선암 환자에서 골반 림프절 전이의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 치료 추적과 함께 두 가지 진단 전략의 비교에 집중할 것입니다. 실증 연구는 비비교 관찰 연구이므로 경제성 평가는 두 가지 가능한 진단 전략인 MRL 대 CT 및 PLND를 비교하는 관찰 연구의 데이터를 사용하는 결정 분석 모델을 기반으로 합니다. 경제성 평가 설계에 동기를 부여하는 일반적인 고려 사항은 다음과 같습니다. PLND와 함께 CT와 비교한 MRL이 더 정확하고 따라서 전립선 암 환자의 더 적절한 치료로 이어질 것으로 예상되지만, 장기간에 대한 환자 결과 전략 간에 다를 것으로 예상되지 않습니다. 따라서 경제성 평가는 비용최소화 분석의 원칙에 기초한다. 차등 접근 방식을 사용하여 환자는 6개월 동안 추적 관찰을 받습니다. 이 기간은 진단 및 치료 치료에서 예상되고 가장 중요한 차이점과 직접적인 의료 비용을 다루기 때문입니다. 이 연구의 특정 환자 모집단으로 인해 비의료 비용은 환자 그룹 간에 다를 것으로 예상되지 않으므로 건강 관리 관점이 분석의 기초이며, 이는 건강 관리 비용만 연구 대상임을 나타냅니다. 경제적 평가의 연구 질문은 이것이 6개월의 시간 범위를 사용하여 동일한 삶의 질로 진단 비용과 치료 결과의 비용을 얼마나 감소시킬 것인가?

경제적 평가: 비용 분석 의사 결정 분석 모델에서 PLND와 결합된 MRL 또는 CT는 다른 치료 과정으로 이어질 것입니다. 이러한 조치 과정을 반영하는 비용 분석은 경험적 데이터 수집을 기반으로 합니다. 비용 분석에는 두 가지 주요 부분이 있습니다. 첫째, 환자 수준에서 진단 및 치료 치료의 양은 표준화된 사례 보고서 양식(CRF)을 사용하여 전향적으로 측정됩니다. 참여 병원별 연구간호사는 환자가 외래진료과를 방문한 횟수, 입원일수(일반진료와 중환자실 구분), 진단시술 횟수와 종류(MRL, CT, 조직학적 검사), 수술 유형 및 횟수(생검, 복강경 림프절 절제술, 복강경 림프절 절제술, 근치적 전립선 절제술과 결합된 후자), 특정 수술 기간, 방사선 치료 세션의 횟수 및 기간, 관련 인원 , 약물 요법의 양과 종류(예: 호르몬 요법, 진통제) 등. 결정 분석 모델에 대한 입력으로서 비용 분석에서 중요한 측면은 PLND와 결합된 MRL 및 CT에 관한 위양성 및 위음성과 관련된 비용입니다. CRF의 이 부분은 연구 첫 달에 설계되고 파일럿 테스트될 것입니다. 비용 분석의 두 번째 부분은 각 참여 환자에 대해 등록된 볼륨을 곱하기 위해 이를 사용하기 위해 각 볼륨 매개변수에 대한 비용 가격을 결정하는 것으로 구성됩니다. 약리경제 연구 수행을 위한 네덜란드 가이드라인. [CVZ] 및 비용 분석 지침이 사용됩니다.[Oostenbrink] 연구의 건강 관리 관점 때문에 실제 통합 비용의 근사치가 비용 분석에 사용됩니다. 표준화된 계산 방법을 기반으로 각 참여 병원에서 원가 계산을 위한 기준으로 원가 연구를 수행하여 여러 가지 원가를 추정합니다. 기준선 분석을 위해 가중 평균(각 참여 병원에서 연구에 포함된 환자 수 사용)이 사용됩니다. 결과 원가 범위와 가능한 경우 각 볼륨 항목에 대한 국가 지침에 언급된 기준 값이 광범위한 민감도 분석에 사용됩니다.

경제성 평가: 환자 결과 분석 관찰 연구의 주요 결과로서 PLND와 조합된 MRL 대 CT의 정확도에 대한 몇 가지 매개변수가 결정될 것입니다. 최종 환자 결과(생존)에는 차이가 없을 것으로 예상되지만 환자의 골반 림프절 상태에 대한 정확하고 잘못된 진단은 환자 결과에 다른 단기 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 가능한 차이를 탐색하기 위해 관찰 연구에서 삶의 질 측정이 예상됩니다. 전립선암 환자의 질병 특이적 삶의 질과 일반적인 삶의 질에 대한 설명은 각각 UCLA 전립선암 지수와 MOS 약식 36(SF36)을 사용한 섭취량 측정을 기준으로 합니다. UCLA 전립선암 지수는 전립선암이 있는 남성에게 사용할 수 있으며 약 20분 안에 투여할 수 있습니다. 여기에는 비뇨기, 성기능 및 장 영역의 기능 및 기능 장애를 측정하기 위한 6가지 질병별 영역이 포함됩니다. SF36은 도메인 신체 기능, 정서적 문제로 인한 역할 기능 문제, 통증, 정신 건강, 활력 및 일반적인 건강 인식을 연구합니다. 그러나 일반 점수를 생성하지 않고 0에서 100 사이의 숫자로 각 도메인을 보고합니다. 이 도구는 다양한 환자 모집단에 적용되며 신뢰할 수 있고 타당하며 민감한 것으로 간주됩니다. 후속 조치가 끝나면(섭취 후 6개월) 참여 환자가 동일한 설문지를 작성합니다. 이러한 데이터의 분석은 골반 림프절 전이의 상태(존재 또는 부재)가 즉시 정확하게 진단되었거나 초기에 누락된 환자 사이에서 추적 관찰 종료까지 섭취 형태의 삶의 질 변화에서 가능한 차이를 탐색하는 데 집중할 것입니다. 우리의 기대와 상반되는 차이가 존재하는 경우 이러한 환자 결과는 의사 결정 분석 모델에 사용되며 비용 최소화 분석 대신 비용 효율성 분석으로 이어질 것입니다.

시간표 조직 및 계획에 대한 정보 포함 학습 기간은 3년입니다. 처음 3개월(1-3개월) 동안 진단 프로토콜은 모든 참여 센터의 월별 참여 회의를 통해 최적화됩니다. 다음 포함 기간(4~29개월) 동안 데이터를 수집하고 3개월에 한 번 또는 필요한 경우 더 자주 본회의를 개최합니다. 센터 간의 조정은 처음에는 매주, 나중에는 연구 책임자와 연구 인력(연구 동료, 연구 간호사, 행정 인력)의 연구 월간 회의를 통해 더욱 촉진됩니다. 이 기간 동안 396명의 연속적인 동의 환자가 포함될 것이며 진단 테스트의 결과는 3, 12 및 20개월(각각 7, 16 및 24개월) 후에 평가됩니다. 이 기간 동안 관찰자 간 및 관찰자 내 변이 연구도 수행됩니다.

모든 환자는 29개월 이내에 연구를 완료합니다. 데이터는 참여 병원에서 균일한 방식(CRF)으로 수집되어 UMC Nijmegen으로 전송됩니다. 마지막 기간(29-35개월)에 경제적 측면 분석(모델링 연구)은 UMC Nijmegen의 의료 기술 평가 부서에서 수행합니다. 마지막 달에는 연구 결과가 보고되고 실습 지침이 제시될 것입니다.

CT 및 MRL 결과의 중간 분석(민감도, 특이도, NPV. PPV , 정확도)는 150명의 환자 후에 시행될 것입니다. MRL의 음의 예측값은 90% 이상이어야 합니다. NPV는 다음 공식으로 표현됩니다.

NPV= spec(1-prevalence) spec(1-prevalence) + prevalence(1-sens) MRL의 민감도와 NPV는 특히 중요합니다. 93%의 고정된 특이성과 26%의 양성 결절의 고정 유병률을 가정하면 90%의 음성 예측값을 얻으려면 민감도가 70% 이상이어야 합니다. 민감도가 통계적으로 유의하게 70%보다 작으면 연구가 중단됩니다. 이항 분포를 가정하면 n=150에서 민감도에 대한 컷오프 포인트는 62%입니다. NPV의 경우 90%보다 훨씬 낮은 컷오프 값은 83.5%입니다.

낮은 특이도는 다른 진단 결과로 이어지지 않고 비용이 증가하지 않지만 150명의 환자를 대상으로 한 후 특이도가 75% 미만이면 수용도에 부정적인 영향을 미치기 때문에 연구를 중단합니다. 따라서 구현) MRL의.