MR-lymfografi og lymfeknutestadium ved prostatakreft

Mål for den foreslåtte studien. Det første målet med denne studien er å evaluere om MRL kan erstatte nåværende brukte nodalstadieteknikker som CT-skanning og PLND hos pasienter med prostatakreft. Det andre målet er å bestemme effekten av å implementere denne nye teknikken på diagnostiske kostnader og kostnadene ved terapeutiske konsekvenser. Det tredje, metodiske målet er å utvikle en protokoll for diagnostisk testevaluering.

Definer forskningsspørsmål for den foreslåtte studien

1. Kan resultatene - spesielt den høye sensitiviteten (92 %) og den høye negative prediktive verdien (96 %) - av en pilotstudie med en ny nodal staging-teknikk (MRL), reproduseres av andre etterforskere?
2. Kan MRL forbedre deteksjonsraten for små nodale metastaser i noder av normal størrelse hos pasienter med prostatakreft, sammenlignet med CT og lymfeknutedisseksjon?
3. Bør MRL erstatte CT og PLND i fremtiden, basert på dens høye negative prediktive verdi?
4. Vil utskifting gi en reduksjon av diagnosekostnadene og kostnadene ved terapeutiske konsekvenser med lik livskvalitet ved bruk av en tidshorisont på 6 måneder?

Studiedesign (motivere) Designet av studien for å sammenligne MRL versus CT og PLND for å oppdage bekkenlymfeknutemetastaser hos prostatakreftpasienter består av to deler.

Først for å studere nøyaktigheten av de diagnostiske alternativene, vil påfølgende pasienter bli utsatt for både MRL og CT og videre diagnostisk og terapeutisk handling vil avhenge av fravær eller tilstedeværelse av lymfeknutemetastaser, uavhengig av testen som indikerte metastasene. Gitt det faktum at begge testene utføres i hver deltakende pasient og at begge undersøkelsene vil bli gjort separat og lest uavhengig, er det ikke nødvendig med en (randomisert) komparativ studie. Fordi negativ MRL vil føre til PLND (basert på pilot i 72 % av tilfellene) og positiv MRL (28 %) til biopsi, gjør denne observasjonsstudien det mulig å sammenligne MRL- og CT-resultatene til alle pasienter med gullstandarden ( histologiske funn). Hos pasientene som skal gjennomgå PLND kan resultatene av PLND sammenlignes direkte med resultatene av CT og MRL. Ettersom bildediagnostiske funn vil veilede PLND, vil hos disse pasientene også tilleggsverdien av de diagnostiske bildeteknikkene, f.eks. fjerning av ekstra -image positive- noder vil bli evaluert.

Den andre delen av studien omhandler analyse av de økonomiske aspektene ved begge bildediagnostiske strategier i kombinasjon med videre diagnostiske og terapeutiske handlingsforløp. Designet for å studere dette aspektet vil være en beslutningsanalytisk modell. Det første trinnet i beslutningsanalysen er utformingen av strukturen til modellen. Modellen vil reflektere dagens kliniske strategier sammenlignet med den alternative kliniske strategien basert på MRL. Dette trinnet i beslutningsanalysen vil bestå av å gjennomgå litteraturen for å kunne designe en konseptmodellstruktur. Et møte med radiologer og urologer fra de deltakende sykehusene vil bli organisert for å diskutere og validere modellstrukturen. Neste fase i modelleringsstudien vil være bruk av sannsynligheter, kostnader og pasientresultatdata i modellen. Den empiriske delen av studien vil gi nødvendige data.

Utvalgskriterier for studiepopulasjon / datakilder / søkestrategi Alle pasienter med histologisk påvist prostatakreft som er planlagt for PLND er kvalifisert for studien. Pasienter inkluderes kun dersom de har middels eller høy risiko for lymfeknutemetastaser (PSA > 10 ng/ml, og Gleason-score > 6). Ekskludert vil være pasienter under 18 år, pasienter med kontraindikasjoner for MR (som klaustrofobi, pacemaker, kirurgiske klips i hjernen), og pasienter med en historie med alvorlig allergi mot kontrastmidler eller legemidler (anafylaktisk sjokk, alvorlig astmaanfall) .

Beskrivelse av intervensjonen(e) (inkludert oppfølging) / utvelgelse av informasjon / dataekstraksjon I 396 samtykkende påfølgende pasienter med prostatakreft, som oppfyller studiekriteriene, utføres en standardisert diagnostisk protokoll. Protokollen inkluderer både standard CT og PLND samt den nye MRL-teknikken.

CT-skanning vil bli utført med toppmoderne spiralformede CT-skannere med en skivetykkelse på maksimalt 5 mm, med sammenhengende skiver, etter innleggelse av intravenøs og oral kontrast. På CT-skanningen vil lymfeknuter bli vurdert som positive basert på størrelses- og formkriterier, beskrevet av Jager et al.[Jager96] MR-undersøkelsen vil bli utført ved bruk av toppmoderne utstyr (det vil si ved en magnetisk feltstyrke på 1,5 eller 1,0 T ved bruk av en kroppsfase-array-spole) og sekvenser. Tjuefire til 36 timer etter intravenøs infusjon av USPIO (partikkelstørrelse 35 nm; Sinerem, Guerbet, Paris, Frankrike) i en dose på 2,6 mg Fe/kg vil MR-bilder tas ved bruk av høyoppløselig 3-dimensjonal T1-vektet GRE, og 2-dimensjonale T2*-vektede GRE-sekvenser. T2*-vektet vil bli anskaffet i aksial- og "obturator"-planene. 3D-sekvensene vil bli evaluert ved soft-copy-lesing ved bruk av multiplanar rekonstruksjon på en arbeidsstasjon. På MRL-bildene vil en node anses som godartet hvis den viser en reduksjon i signalintensitet som involverer hele noden på de T2*-vektede MR-bildene, ellers vil den bli ansett som metastatisk.

CT- og MR-bildene vil bli vurdert uavhengig av to lesere på stedet og to sentraliserte lesere. CT-leserne er ikke klar over hverandres resultater, og MR-funnene og omvendt. Før studiestart vil MR-protokollen bli implementert og bildekvaliteten vil bli testet av hovedetterforskeren. I løpet av studien vil det bli utført regelmessig kvalitetskontroll av både CT- og MRL-bilder for å sikre optimale resultater. Før man går inn i pasienter, vil et læringskurs bli organisert av hovedetterforskeren for å optimalisere tolkningen av MRL-bildene. Til dette formålet vil et sett med bilder fra pilotstudien som viser normale og unormale noder bli brukt. Både CT- og MRL-resultater vil bli brukt for videre evaluering og behandling. Hvis en positiv forstørret node blir funnet, vil bildeveiledet FNAB bli forsøkt. Hvis metastaser er bekreftet, vil ingen PLND bli utført. Når enten CT eller MRL viser en liten positiv (< 10 mm) node, vil pasienten ha en bildeveiledet PLND. Hvis CT og MRL er negative vil også PLND følge. I tilfelle en metastase er påvist med enten FNAB-biopsi eller histopatologisk undersøkelse etter PLND vil pasienten ha hormonbehandling i stedet for prostatektomi eller strålebehandling. Hvis nodene er negative vil pasientene gjennomgå enten prostatektomi eller strålebehandling.

PLND består av enten en åpen eller en laparoskopisk reseksjon der obturatorlymfeknutene, eksterne iliaca- og hypogastriske noder på begge sider reseksjoneres. Bilderesultatene er kjent av urologen før operasjonen. Han vil få en skjematisk tegning der radiologen vil indikere alle synlige noder på MR-bildene i forhold til iliaca-karene, og spesifisere både normale og mistenkelige. Urologen vil bli bedt om å dissekere både normale lymfeknuter og de som virker forstørret, med spesiell oppmerksomhet til patologiske noder på CT- og MR-bildene. Han vil også bli spurt om de resekerte nodene er innenfor eller utenfor hans "kirurgiske synsfelt". Under operasjonen vil de resekerte nodene plasseres på et rutenett som viser plasseringen, som deretter sendes til patologisk avdeling for videre vurdering. Patologen vil indikere normale og metastatiske noder på en identisk tegning som den som ble gitt til urologen. Den histopatologiske undersøkelsen av nodene inkluderer farging med hematoksylin og eosin, og om mulig farging av prostataspesifikk antigen (PSA).

Resultater av nøyaktighet, sensitivitet, spesifisitet, negativ og positiv prediktiv verdi vil bli beregnet for de ulike teknikkene. Fordi lymfeknutevev vil være tilgjengelig fra alle pasienter i studien, enten ved biopsi, laparoskopisk eller laparotomisk PLND, vil histologisk undersøkelse anses som gullstandarden for tilstedeværelse eller fravær av metastaser. Til slutt vil det utføres sluttmålinger (se under) og kostnadsberegning. Det vil også bli forsøkt å velge en undergruppe av pasienter, basert på informasjon om forhåndsavbildning, hvor avbildning ikke er kostnadseffektiv.

Primære og sekundære utfallsparametere (teoretiske og operasjonelle) Primære utfallsparametere gjelder nøyaktighetstall for både MRL og CT, som er sensitivitet, spesifisitet og positive og negative prediktive verdier for begge diagnostiske testene. Sekundære utfallsmål er kostnadene per pasient for hver strategi. Utover dette vil livskvalitet etter 6 måneders oppfølging være en del av analysen for å utforske ideen om at både diagnostiske og terapeutiske strategier resulterer i et sammenlignbart resultat på pasientnivå.

Beregning av prøvestørrelse (motivere antakelser) og gjennomførbarhet for rekruttering Basert på pilotstudien med prostatakreftpasienter (se ovenfor) forventes sensitiviteten til MRL å være 90 % med en NPV på 96 %. Andelen pasienter med positive noder forventes å være 26 %. I denne studien har vi til hensikt å vurdere nøyaktigheten av den nye diagnostiske testen (MRL). Vi har spesifikt ikke til hensikt å vurdere en statistisk signifikant forskjell mellom den diagnostiske ytelsen til CT og MRL. Grunnen til dette er at vi mener at en slik statistisk signifikant forskjell i seg selv ikke er klinisk relevant. Det er kun den diagnostiske ytelsen til selve MRL som er nøkkelfaktoren om testen skal implementeres i klinisk praksis eller ikke. Effektanalysene var derfor basert på påliteligheten til validitetsestimatene. Etter artikkelen av Buderer [Buderer] evaluerte vi prøvestørrelsen som var nødvendig for å oppnå en bredde på 6 % av 95 % konfidensintervall rundt sensitiviteten og spesifisiteten. Med forventet sensitivitet, spesifisitet og prevalens av pasienter med positive noder trengs 376 pasienter for at studien skal vurdere påliteligheten til den nye diagnostiske testen (MRL) uavhengig av den andre testen. Gitt en prosentandel på 5 % tapt for å følge opp vil 396 pasienter bli inkludert i studien.

Dataanalyse og presentasjon/syntese CT, MRL og PLND vil bli utført og tolket på en standardisert måte (se "beskrivelse av intervensjon"). Evalueringen av bildefunnene vil bli utført uavhengig av 2 lesere på stedet og 2 sentraliserte lesere. For å teste reproduserbarheten vil graden av samsvar mellom observatører kvantifiseres med kappastatistikk. Diagnostisk nøyaktighet sensitivitet, spesifisitet, negativ prediktiv og positiv prediktiv verdi av pre-CT og MRL vil bli bestemt i forhold til PLND og histopatologiske funn med 95 % konfidensintervall. Statistisk analyse vil bli utført med SAS programvare. De ekstra nodene funnet av PLND basert på bildefunnene vil bli registrert.

Den beslutningsanalytiske modellen vil indikere sannsynligheten for at en prostatakreftpasient blir diagnostisert riktig med hensyn til lymfeknutemetastaser. De forventede kostnadene for begge strategiene, den med MRL og den uten, vil bli beregnet ved å kombinere sannsynlighetene for at kliniske hendelser skjer og kostnadene involvert. Multivariabel usikkerhet for dataene som brukes i modellen vil bli utforsket ved hjelp av sannsynlighetsanalyse. Fordelingene av variablene som skal brukes i denne usikkerhetsanalysen vil gjenspeile usikkerheten til disse variablene som er funnet i den empiriske studien. For brukt sannsynligheter vil det bli bestemt et konfidensintervall og for variablene som indikerer kostnader vil utvalget av kostpriser funnet i de deltakende sykehusene være grunnlaget for denne sannsynlighetssensitivitetsanalysen. På denne måten kan usikkerheten til forskjellen i kostnad for begge strategiene bestemmes. I tilfelle en av strategiene vil være både dyrere og mer effektiv når det gjelder pasientresultat, vil et inkrementelt kostnadseffektivitetsforhold som tilleggsdiagnosekostnadene per ekstra pasient som er riktig diagnostisert, beregnes. Usikkerheten rundt dette forholdet vil bli presentert i en kostnadseffektivitets akseptabilitetskurve. I en enveis sensitivitetsanalyse vil de viktige nøyaktighetsdataene mye som den falske positive frekvensen og den falske negative frekvensen av MRL varieres for å studere effekten av mulig effektmodifisering etter implementering av MRL fra denne kliniske studien i det daglige helsevesenet øve på. Effekten av disse parameterne på modelleringsresultatene vil bli indikert ved å justere kostnadseffektivitets akseptabilitetskurven.

Økonomisk evaluering: generelle betraktninger Den økonomiske evalueringen vil konsentrere seg om sammenligning av de to diagnostiske strategiene i kombinasjon med den terapeutiske oppfølgingen for å bestemme tilstedeværelse eller fravær av bekkenlymfeknutemetastaser hos prostatakreftpasienter enten ved MRL eller CT i kombinasjon med PLND. Den empiriske studien er en ikke-komparativ observasjonsstudie, derfor vil den økonomiske evalueringen være basert på en beslutningsanalytisk modell som bruker data fra observasjonsstudien som sammenligner to mulige diagnostiske strategier: MRL versus CT og PLND. De generelle betraktningene som motiverer utformingen av den økonomiske evalueringen er følgende: selv om MRL sammenlignet med CT i kombinasjon med PLND forventes å føre til en mer nøyaktig og derfor mer adekvat behandling av pasienten med prostatakarsinom, vil pasientens utfall på lengre sikt forventes ikke å være forskjellig mellom strategiene. Derfor er den økonomiske evalueringen basert på prinsippene for en kostnadsminimeringsanalyse. Ved bruk av en differensiell tilnærming følges pasientene opp i en periode på 6 måneder fordi denne perioden vil dekke de forventede og viktigste forskjellene i diagnostisk og terapeutisk behandling og dermed de direkte medisinske kostnadene. På grunn av den spesifikke pasientpopulasjonen i denne studien forventes ikke ikke medisinske kostnader å være forskjellig mellom pasientgruppene, og derfor er et helsevesenperspektiv grunnlag for analysene, som indikerer at kun helsekostnader er gjenstand for utredning. Forskningsspørsmålet til den økonomiske evalueringen er: vil dette resultere i en reduksjon -og hvor mye- av de diagnostiske kostnadene og kostnadene ved terapeutiske konsekvenser med lik livskvalitet ved bruk av en tidshorisont på 6 måneder?

Økonomisk evaluering: kostnadsanalyse I den beslutningsanalytiske modellen vil MRL eller CT i kombinasjon med PLND føre til ulike terapeutiske handlingsforløp. Kostnadsanalysen som reflekterer disse handlingsmåtene vil være basert på empirisk datainnsamling. Kostnadsanalysen består av to hoveddeler. For det første vil volumene av diagnostisk og terapeutisk behandling på pasientnivå bli målt prospektivt ved å bruke standardiserte case Report Forms (CRF). I hvert deltakende sykehus vil forskningssykepleiere registrere i CRF antall ganger en pasient besøker poliklinisk avdeling, antall dager på sykehus (normal pleie og intensivbehandling), antall og type diagnostiske prosedyrer (MRL, CT, histologisk undersøkelse), type og antall operasjoner (biopsi, laparoskopisk lymfeknutedisseksjon, laparotomisk lymfeknutedisseksjon, sistnevnte i kombinasjon med radikal prostatektomi), varigheten av de spesifikke operasjonene, antall og varighet av radioterapeutiske sesjoner, personell involvert , mengden og typen av farmasøytiske terapier (f.eks. hormonbehandling, smertestillende) og så videre. Et viktig aspekt i kostnadsanalysen som input for den beslutningsanalytiske modellen er kostnaden knyttet til de falske positive og falske negative angående MRL og CT i kombinasjon med PLND. Denne delen av CRF vil bli utformet og pilottestet i de første månedene av studien. Den andre delen av kostnadsanalysen består i å fastsette kostprisene for hver volumparameter for å bruke disse for å multiplisere volumene som er registrert for hver deltakende pasient. De nederlandske retningslinjene for gjennomføring av farmako-økonomiske studier. [CVZ] og retningslinjene for kostnadsanalyser vil bli brukt.[Oostenbrink] På grunn av studiens helsefaglige perspektiv vil tilnærminger av reelle integrale kostnader bli brukt i kostnadsanalysen. Som grunnlag for kostprisberegningene i hvert deltakende sykehus basert på standardiserte beregningsmetoder vil det bli utført en kostnadsstudie som resulterer i flere anslag på en kostpris. For baseline-analysen vil det bli brukt et veid gjennomsnitt (ved bruk av antall pasienter inkludert i studien av hvert deltakende sykehus). Utvalget av de resulterende kostprisene og, hvis tilgjengelig, referanseverdiene som nevnt i de nasjonale retningslinjene for hver volumpost vil bli brukt i omfattende sensitivitetsanalyser.

Økonomisk evaluering: pasientutfallsanalyse Som et hovedresultat av observasjonsstudien vil flere parametere for nøyaktigheten av MRL versus CT i kombinasjon med PLND bli bestemt. Selv om det ikke forventes noen forskjell i det endelige pasientresultatet (overlevelse), kan korrekt og feil diagnose av bekkenlymfeknutestatusen til pasienten føre til ulike kortsiktige effekter på pasientresultatet. For å utforske disse mulige forskjellene er livskvalitetsmåling forutsatt i observasjonsstudien. En beskrivelse av den sykdomsspesifikke og generiske livskvaliteten til prostatakreftpasienten vil bli gitt på grunnlag av inntaksmålingen ved bruk av henholdsvis UCLA prostatakreftindeks og MOS kortform 36 (SF36). UCLA Prostate Cancer Index kan brukes for menn med prostatakreft og kan administreres på omtrent 20 minutter. Den inkluderer seks sykdomsspesifikke domener for å måle funksjon og dysfunksjon i urin-, seksuelle og tarmdomener. SF36 studerer domenene fysisk funksjon, problemer med rollefunksjon på grunn av følelsesmessige problemer, smerte, mental helse, vitalitet og generell helseoppfatning. Den rapporterer hvert domene i et tall mellom 0 og 100 uten å generere en generell poengsum. Dette instrumentet brukes i en lang rekke pasientpopulasjoner og anses å være pålitelig, gyldig og sensitiv. På slutten av oppfølgingen (6 måneder etter inntak), vil det samme settet med spørreskjemaer fylles ut av de deltakende pasientene. Analyse av disse dataene vil konsentrere seg om å utforske en mulig forskjell i endring av livskvalitetsforminntak til slutten av oppfølgingen mellom pasienter hvor statusen til bekkenlymfeknutemetastaser (tilstede eller fraværende) ble diagnostisert riktig umiddelbart eller glemt i utgangspunktet. I tilfelle det eksisterer en forskjell i motsetning til våre forventninger, vil disse pasientresultatene bli brukt i den beslutningsanalytiske modellen og vil føre til en kostnadseffektivitetsanalyse i stedet for en kostnadsminimeringsanalyse.

Tidsplan Inkluder informasjon om organisering og planlegging Studietiden er 3 år. I løpet av de første 3 månedene (måned 1-3) vil de diagnostiske protokollene bli optimalisert, med månedlige møter med alle deltakende sentre. I løpet av den påfølgende inkluderingsperioden (måned 4 til 29) vil data bli samlet inn og plenumsmøter hver tredje måned vil finne sted eller oftere om nødvendig. Koordinering mellom sentrene tilrettelegges ytterligere ved først ukentlige og senere i studiet månedlige møter med hovedetterforsker og forskningspersonell (stipendiater, forskningssykepleiere, administrativt personell). I denne perioden vil 396 påfølgende samtykkende pasienter inkluderes, og resultatet av de diagnostiske testene evalueres etter 3, 12 og 20 måneder (henholdsvis måned 7, 16 og 24). Inter- og intra-observatørvariasjonsstudier utføres også i denne perioden.

Alle pasienter vil fullføre studien innen 29 måneder. Data vil bli samlet inn ved de deltakende sykehusene på en enhetlig måte (CRF) og sendt til UMC Nijmegen. I den siste perioden (måned 29-35) vil analysen av de økonomiske aspektene (modelleringsstudie) bli utført av Institutt for medisinsk teknologivurdering ved UMC Nijmegen. I den siste måneden vil studiefunn bli rapportert og retningslinjer for praksis vil bli presentert.

En foreløpig analyse av resultatene av CT og MRL (sensitivitet, spesifisitet, NPV. PPV , nøyaktighet) vil bli utført etter 150 pasienter. Siden den negative prediktive verdien av MRL bør være minst 90 %. NPV uttrykkes med formelen:

NPV= spec (1-prevalens) spec (1-prevalens) + prevalens (1-sens) Spesielt sensitiviteten og NPV for MRL er kritiske. Forutsatt en fast spesifisitet på 93 % og en fast prevalens av positive noder på 26 %, bør sensitiviteten være minst 70 % for å oppnå en negativ prediktiv verdi på 90 %. Studien vil bli stoppet dersom sensitiviteten er statistisk signifikant mindre enn 70 %. Forutsatt en binomialfordeling er grensepunktene for sensitiviteten ved n=150 62 %. For NPV er grenseverdien som er betydelig lavere enn 90 % 83,5 %.

Selv om lav spesifisitet ikke vil resultere i ulike diagnostiske resultater og det ikke vil være økte kostnader, vil studien stoppes dersom spesifisiteten er lavere enn 75 % etter 150 pasienter, fordi en lavere spesifisitet vil ha en negativ effekt på aksepten (og dermed implementering) av MRL.