RM-Linfografia e stadiazione dei linfonodi nel cancro alla prostata

Obiettivo/i dello studio proposto Il primo obiettivo di questo studio è valutare se l'MRL può sostituire le tecniche di stadiazione linfonodale attualmente utilizzate come la TAC e la PLND nei pazienti con cancro alla prostata. Il secondo obiettivo è determinare gli effetti dell'implementazione di questa nuova tecnica sui costi diagnostici e sui costi delle conseguenze terapeutiche. Il terzo obiettivo, metodologico, è quello di sviluppare un protocollo per la valutazione dei test diagnostici.

Definire le domande di ricerca dello studio proposto

1. I risultati - in particolare l'elevata sensibilità (92%) e l'alto valore predittivo negativo (96%) - di uno studio pilota con una nuova tecnica di stadiazione linfonodale (MRL) possono essere riprodotti da altri ricercatori?
2. L'MRL può migliorare il tasso di rilevamento di piccole metastasi linfonodali nei linfonodi di dimensioni normali nei pazienti con carcinoma della prostata, rispetto alla TC e alla dissezione linfonodale?
3. LMR dovrebbe sostituire CT e PLND in futuro, sulla base del suo elevato valore predittivo negativo?
4. La sostituzione comporterà una diminuzione dei costi diagnostici e dei costi delle conseguenze terapeutiche a parità di qualità della vita utilizzando un orizzonte temporale di 6 mesi?

Disegno dello studio (motivare) Il disegno dello studio per confrontare MRL contro CT e PLND per rilevare le metastasi linfonodali pelviche nei pazienti con cancro alla prostata è diviso in due parti.

Prima di studiare l'accuratezza delle opzioni diagnostiche, i pazienti consecutivi saranno sottoposti sia a MRL che a CT e l'ulteriore azione diagnostica e terapeutica dipenderà dall'assenza o dalla presenza di metastasi linfonodali, indipendentemente dal test che ha indicato le metastasi. Dato che entrambi i test vengono eseguiti in ogni paziente partecipante e che entrambe le indagini saranno effettuate separatamente e lette indipendentemente, non è necessario uno studio comparativo (randomizzato). Poiché un MRL negativo porterà a PLND (sulla base del pilota nel 72% dei casi) e un MRL positivo (28%) alla biopsia, questo studio osservazionale consente di confrontare i risultati di MRL e CT di tutti i pazienti con il gold standard ( reperti istologici). Nei pazienti che saranno sottoposti a PLND, i risultati di PLND possono essere confrontati direttamente con quelli di CT e MRL. Poiché i risultati dell'imaging guideranno il PLND, in questi pazienti anche il valore aggiuntivo delle tecniche di imaging diagnostico, ad es. verrà valutata la rimozione di nodi extra positivi all'immagine.

La seconda parte dello studio riguarda l'analisi degli aspetti economici di entrambe le strategie di imaging in combinazione con ulteriori percorsi diagnostici e terapeutici. Il progetto per lo studio di questo aspetto sarà un modello analitico decisionale. Il primo passo nell'analisi decisionale è la progettazione della struttura del modello. Il modello rifletterà le attuali strategie cliniche rispetto alla strategia clinica alternativa basata su MRL. Questa fase dell'analisi decisionale consisterà nel rivedere la letteratura per poter progettare una struttura del modello concettuale. Sarà organizzato un incontro di radiologi e urologi degli ospedali partecipanti per discutere e validare la struttura del modello. La fase successiva nello studio di modellazione sarà l'applicazione delle probabilità, dei costi e dei dati sugli esiti dei pazienti nel modello. La parte empirica dello studio fornirà i dati necessari.

Criteri di selezione per la popolazione dello studio / fonti di dati / strategia di ricerca Tutti i pazienti con carcinoma prostatico istologicamente provato che sono in programma per PLND sono eleggibili per lo studio. I pazienti sono inclusi solo se presentano un rischio intermedio o elevato di metastasi linfonodali (PSA > 10 ng/ml e punteggio di Gleason > 6). Saranno esclusi i pazienti di età inferiore ai 18 anni, i pazienti con controindicazioni alla risonanza magnetica (come claustrofobia, pacemaker, clip chirurgiche nel cervello) e i pazienti con una storia di grave allergia ai mezzi di contrasto o ai farmaci (shock anafilattico, grave attacco d'asma) .

Descrizione dell'intervento(i) (compreso il follow-up) / selezione delle informazioni / estrazione dei dati In 396 pazienti consecutivi consenzienti con cancro alla prostata, che soddisfano i criteri dello studio, viene eseguito un protocollo diagnostico standardizzato. Il protocollo include sia CT standard che PLND, nonché la nuova tecnica MRL.

La scansione TC verrà eseguita con scanner TC elicoidali all'avanguardia utilizzando uno spessore della fetta di massimo 5 mm, con fette contigue, dopo l'ammissione del contrasto endovenoso e orale. Sulla scansione TC i linfonodi saranno valutati positivi in ​​base ai criteri di dimensione e forma, descritti da Jager et al.[Jager96] L'esame RM verrà eseguito utilizzando apparecchiature all'avanguardia (ovvero con un'intensità di campo magnetico di 1,5 o 1,0 T utilizzando una bobina body phased-array) e sequenze. Da ventiquattro a 36 ore dopo l'infusione endovenosa di USPIO (dimensione delle particelle 35 nm; Sinerem, Guerbet, Parigi, Francia) ad una dose di 2,6 mg Fe/kg, le immagini RM saranno acquisite utilizzando GRE tridimensionale pesato in T1 ad alta risoluzione, e sequenze GRE bidimensionali T2 * pesate. Il T2*-pesato sarà acquisito nei piani assiale e "otturatorio". Le sequenze 3D saranno valutate mediante lettura soft-copy mediante ricostruzione multiplanare presso una postazione di lavoro. Nelle immagini MRL un nodo sarà considerato benigno se mostra una riduzione dell'intensità del segnale che coinvolge l'intero nodo nelle immagini RM pesate in T2*, altrimenti sarà considerato metastatico.

Le immagini TC e RM saranno valutate in modo indipendente da due lettori in loco e due lettori centralizzati. I lettori CT non sono a conoscenza dei risultati reciproci e dei risultati RM e viceversa. Prima dell'inizio dello studio verrà implementato il protocollo MRI e la qualità dell'immagine sarà testata dal ricercatore principale. Durante lo studio verrà eseguito un regolare controllo di qualità delle immagini CT e MRL, per garantire risultati ottimali. Prima di entrare nei pazienti, il ricercatore principale organizzerà un corso di apprendimento per ottimizzare l'interpretazione delle immagini MRL. A tale scopo verrà utilizzata una serie di immagini dello studio pilota che mostrano nodi normali e anormali. Entrambi i risultati CT e MRL saranno utilizzati per ulteriori valutazioni e trattamenti. Se viene trovato un nodo ingrandito positivo, verrà tentato l'FNAB guidato dall'immagine. Se le metastasi sono confermate, non verrà eseguito PLND. Quando CT o MRL mostrano un piccolo nodo positivo (<10 mm), il paziente avrà un PLND guidato dall'immagine. Se CT e MRL sono negativi seguirà anche PLND. Nel caso in cui una metastasi sia dimostrata con biopsia FNAB o esame istopatologico dopo PLND, il paziente verrà sottoposto a terapia ormonale invece di prostatectomia o radioterapia. Se i linfonodi sono negativi i pazienti saranno sottoposti a prostatectomia o radioterapia.

Il PLND consiste in una resezione aperta o laparoscopica in cui vengono resecati i linfonodi otturatori, i linfonodi iliaci esterni e ipogastrici su entrambi i lati. I risultati di imaging sono noti prima dell'intervento chirurgico da parte dell'urologo. Gli verrà consegnato un disegno schematico sul quale il radiologo indicherà tutti i nodi visibili delle immagini RM in relazione ai vasi iliaci, specificando sia quelli normali che quelli sospetti. All'urologo verrà chiesto di sezionare sia i linfonodi di aspetto normale sia quelli che appaiono ingranditi, con particolare attenzione ai linfonodi patologici sulle immagini TC e RM. Inoltre gli verrà chiesto se i linfonodi resecati sono all'interno o all'esterno del suo "campo visivo chirurgico". Durante l'intervento chirurgico i linfonodi resecati verranno posizionati su una griglia che ne mostra la posizione, che verrà successivamente inviata al dipartimento di Patologia per un'ulteriore valutazione. Il patologo indicherà i nodi normali e metastatici su un disegno identico a quello fornito all'urologo. L'esame istopatologico dei linfonodi include la colorazione con ematossilina ed eosina e, se possibile, la colorazione con antigene prostatico specifico (PSA).

I risultati di accuratezza, sensibilità, specificità, valore predittivo negativo e positivo saranno calcolati per le diverse tecniche. Poiché il tessuto linfonodale sarà disponibile da tutti i pazienti nello studio, mediante biopsia, PLND laparoscopico o laparotomico, l'esame istologico sarà considerato il gold standard per la presenza o l'assenza di metastasi. Infine, verranno eseguite le misurazioni finali (vedi sotto) e verranno calcolati i costi. Si cercherà inoltre di selezionare un sottogruppo di pazienti, sulla base di informazioni pre-imaging, in cui l'imaging non è conveniente.

Parametri di esito primari e secondari (teorici e operativi) I parametri di esito primari riguardano i valori di accuratezza sia dell'MRL che del CT, essendo sensibilità, specificità e valori predittivi positivi e negativi di entrambi i test diagnostici. Le misure di esito secondarie sono i costi per paziente per ciascuna strategia. Oltre a questo, la qualità della vita dopo 6 mesi di follow-up sarà parte dell'analisi al fine di esplorare l'idea che entrambe le strategie diagnostiche e terapeutiche si traducano in un risultato comparabile a livello del paziente.

Calcolo della dimensione del campione (presupposti motivati) e fattibilità del reclutamento Sulla base dello studio pilota nei pazienti affetti da cancro alla prostata (vedi sopra), la sensibilità dell'MRL dovrebbe essere del 90% con un VAN del 96%. La percentuale di pazienti con linfonodi positivi dovrebbe essere del 26%. In questo studio intendiamo valutare l'accuratezza del nuovo test diagnostico (MRL). Nello specifico non intendiamo valutare una differenza statisticamente significativa tra le prestazioni diagnostiche di CT e MRL. La ragione di ciò è che riteniamo che una tale differenza statisticamente significativa di per sé non abbia rilevanza clinica. È semplicemente la performance diagnostica dell'MRL stesso che è il fattore chiave se il test verrà implementato o meno nella pratica clinica. Le analisi di potenza si sono quindi basate sull'attendibilità delle stime di validità. Seguendo l'articolo di Buderer [Buderer] abbiamo valutato la dimensione del campione necessaria per ottenere un'ampiezza del 6% dell'intervallo di confidenza del 95% attorno alla sensibilità e alla specificità. Con la sensibilità, la specificità e la prevalenza attese di pazienti con linfonodi positivi, sono necessari 376 pazienti affinché lo studio valuti l'affidabilità del nuovo test diagnostico (MRL) indipendentemente dall'altro test. Data una percentuale del 5% persa al follow-up, 396 pazienti saranno inclusi nello studio.

Analisi e presentazione/sintesi dei dati Il CT, LMR e PLND saranno eseguiti e interpretati in modo standardizzato (vedi "descrizione dell'intervento"). La valutazione dei risultati delle immagini sarà eseguita in modo indipendente da 2 lettori in loco e 2 lettori centralizzati. Per testare la riproducibilità, il grado di accordo tra gli osservatori sarà quantificato con statistiche kappa. La sensibilità dell'accuratezza diagnostica, la specificità, il valore predittivo negativo e il valore predittivo positivo di pre-CT e MRL saranno determinati in relazione al PLND e ai risultati istopatologici con un intervallo di confidenza del 95%. L'analisi statistica sarà effettuata con il software SAS. Verranno registrati i nodi aggiuntivi trovati da PLND in base ai risultati dell'immagine.

Il modello analitico decisionale indicherà la probabilità che un paziente con cancro alla prostata venga diagnosticato correttamente per quanto riguarda le metastasi linfonodali. I costi attesi di entrambe le strategie, quella con MRL e quella senza, saranno calcolati combinando le probabilità che si verifichino eventi clinici ei costi coinvolti. L'incertezza multivariabile dei dati utilizzati nel modello sarà esplorata utilizzando l'analisi di sensibilità probabilistica. Le distribuzioni delle variabili da utilizzare in questa analisi dell'incertezza rifletteranno l'incertezza di queste variabili come trovato nello studio empirico. Per le probabilità utilizzate, sarà determinato un intervallo di confidenza e per le variabili che indicano i costi l'intervallo dei prezzi di costo trovati negli ospedali partecipanti sarà la base per questa analisi di sensibilità probabilistica. In questo modo è possibile determinare l'incertezza della differenza di costo di entrambe le strategie. Nel caso in cui una delle strategie sia più costosa e più efficace in termini di esito per il paziente, verrà calcolato un rapporto costo-efficacia incrementale come i costi diagnostici aggiuntivi per paziente in più diagnosticato correttamente. L'incertezza che circonda questo rapporto sarà presentata in una curva di accettabilità costo-efficacia. In un'analisi di sensibilità unidirezionale, i dati di accuratezza importanti tanto quanto il tasso di falsi positivi e il tasso di falsi negativi dell'LMR saranno variati al fine di studiare l'impatto della possibile modifica dell'efficacia dopo l'implementazione dell'LMR da questo studio clinico nell'assistenza sanitaria quotidiana la pratica. L'impatto di questi parametri sui risultati della modellazione sarà indicato aggiustando la curva di accettabilità costo-efficacia.

Valutazione economica: considerazioni generali La valutazione economica si concentrerà sul confronto delle due strategie diagnostiche in combinazione con il follow-up terapeutico per determinare la presenza o l'assenza di metastasi linfonodali pelviche nei pazienti con cancro alla prostata mediante MRL o CT in combinazione con PLND. Lo studio empirico è uno studio osservazionale non comparativo, pertanto la valutazione economica si baserà su un modello analitico decisionale utilizzando i dati dello studio osservazionale confrontando due possibili strategie diagnostiche: MRL versus CT e PLND. Le considerazioni generali che motivano il disegno della valutazione economica sono le seguenti: sebbene ci si aspetti che MRL rispetto a CT in combinazione con PLND porti a un trattamento più accurato e quindi più adeguato del paziente con carcinoma della prostata, l'esito del paziente a lungo termine non dovrebbe essere diverso tra le strategie. Pertanto, la valutazione economica si basa sui principi di un'analisi di minimizzazione dei costi. Utilizzando un approccio differenziale, i pazienti vengono seguiti per un periodo di 6 mesi perché questo periodo coprirà le differenze attese e più importanti nelle cure diagnostiche e terapeutiche e quindi i costi medici diretti. A causa della specifica popolazione di pazienti in questo studio, non si prevede che i costi non medici differiscano tra i gruppi di pazienti, quindi una prospettiva sanitaria è la base per le analisi, indicando che solo i costi sanitari sono soggetti allo studio. La domanda di ricerca della valutazione economica è: questo comporterà una diminuzione -e di quanto- dei costi diagnostici e dei costi delle conseguenze terapeutiche a parità di qualità della vita utilizzando un orizzonte temporale di 6 mesi?

Valutazione economica: analisi dei costi Nella decisione, il modello analitico MRL o CT in combinazione con PLND porterà a diversi percorsi terapeutici di azione. L'analisi dei costi che riflette queste linee d'azione si baserà sulla raccolta di dati empirici. L'analisi dei costi è composta da due parti principali. In primo luogo, a livello di paziente i volumi di cure diagnostiche e terapeutiche saranno misurati in modo prospettico utilizzando Case Report Forms (CRF) standardizzati. In ogni ospedale partecipante gli infermieri di ricerca registreranno nella CRF il numero di visite del paziente in ambulatorio, il numero di giorni di degenza (distinti tra terapia normale e terapia intensiva), il numero e il tipo di procedure diagnostiche (LMR, TC, esame istologico), il tipo e il numero degli interventi (biopsia, linfonodo laparoscopico, linfonodale laparotomico, quest'ultimo associato a prostatectomia radicale), la durata degli interventi specifici, il numero e la durata delle sedute radioterapiche, il personale coinvolto , la quantità e il tipo di terapie farmacologiche (ad es. terapia ormonale, antidolorifici) e così via. Un aspetto importante nell'analisi dei costi come input per il modello analitico decisionale è il costo relativo ai falsi positivi e falsi negativi riguardanti MRL e CT in combinazione con PLND. Questa parte del CRF sarà progettata e sperimentata nei primi mesi dello studio. La seconda parte dell'analisi dei costi consiste nel determinare i prezzi di costo per ciascun parametro di volume da utilizzare per moltiplicare i volumi registrati per ciascun paziente partecipante. Le linee guida olandesi per la conduzione di studi farmacoeconomici. Verranno utilizzate [CVZ] e le linee guida per l'analisi dei costi.[Oostenbrink] A causa della prospettiva sanitaria dello studio, nell'analisi dei costi verranno utilizzate approssimazioni dei costi integrali reali. Come base per il calcolo del prezzo di costo in ciascun ospedale partecipante basato su metodi di calcolo standardizzati, verrà eseguito uno studio di costo che darà luogo a diverse stime di un prezzo di costo. Per l'analisi di base verrà utilizzata una media ponderata (utilizzando il numero di pazienti inclusi nello studio da ciascun ospedale partecipante). L'intervallo dei prezzi di costo risultanti e, se disponibili, i valori di riferimento menzionati nelle linee guida nazionali per ciascuna voce di volume saranno utilizzati in ampie analisi di sensibilità.

Valutazione economica: analisi dei risultati del paziente Come risultato principale dello studio osservazionale, saranno determinati diversi parametri per l'accuratezza di MRL rispetto a CT in combinazione con PLND. Sebbene non ci si aspetti alcuna differenza nell'esito finale del paziente (sopravvivenza), la diagnosi corretta e non corretta dello stato dei linfonodi pelvici del paziente può portare a diversi effetti a breve termine sull'esito del paziente. Per esplorare queste possibili differenze la misurazione della qualità della vita è prevista nello studio osservazionale. Una descrizione della qualità di vita specifica e generica della malattia del paziente con cancro alla prostata sarà fornita sulla base della misurazione dell'assunzione utilizzando rispettivamente l'indice del cancro alla prostata UCLA e la forma abbreviata MOS 36 (SF36). L'UCLA Prostate Cancer Index può essere utilizzato per gli uomini con cancro alla prostata e può essere somministrato in circa 20 minuti. Include sei domini specifici della malattia per misurare la funzione e la disfunzione nei domini urinari, sessuali e intestinali. L'SF36 studia i domini del funzionamento fisico, i problemi con il funzionamento di ruolo dovuti a problemi emotivi, il dolore, la salute mentale, la vitalità e la percezione generale della salute. Riporta ogni dominio in una cifra compresa tra 0 e 100 senza tuttavia generare un punteggio generale. Questo strumento è applicato in un'ampia varietà di popolazioni di pazienti ed è considerato affidabile, valido e sensibile. Alla fine del follow-up (6 mesi dopo l'assunzione), la stessa serie di questionari sarà completata dai pazienti partecipanti. L'analisi di questi dati si concentrerà sull'esplorazione di una possibile differenza nel cambiamento della qualità della forma di vita assunta alla fine del follow-up tra i pazienti in cui lo stato delle metastasi linfonodali pelviche (presenti o assenti) è stato diagnosticato correttamente immediatamente o non è stato inizialmente diagnosticato. Nel caso in cui esista una differenza contraria alle nostre aspettative, questi risultati del paziente saranno utilizzati nel modello analitico decisionale e porteranno a un'analisi di costo-efficacia invece di un'analisi di minimizzazione dei costi.

Orario Includere informazioni sull'organizzazione e la pianificazione Il periodo di studio è di 3 anni. Nei primi 3 mesi (mese 1-3) verranno ottimizzati i protocolli diagnostici, con incontri mensili congiunti di tutti i centri partecipanti. Durante il successivo periodo di inclusione (da 4 a 29 mesi), i dati saranno raccolti e si terranno riunioni plenarie una volta ogni 3 mesi o più frequentemente se necessario. Il coordinamento tra i centri è ulteriormente facilitato da incontri inizialmente settimanali e successivamente mensili di studio del ricercatore principale e del personale di ricerca (borsisti di ricerca, infermieri di ricerca, personale amministrativo). In questo periodo verranno inclusi 396 pazienti consenzienti consecutivi, e l'esito dei test diagnostici viene valutato dopo 3, 12 e 20 mesi (rispettivamente mese 7, 16 e 24). In questo periodo vengono eseguiti anche studi di variazione inter e intra-osservatore.

Tutti i pazienti completeranno lo studio entro 29 mesi. I dati saranno raccolti presso gli ospedali partecipanti in modo uniforme (CRF) e inviati all'UMC Nijmegen. Nel periodo finale (mese 29-35) l'analisi degli aspetti economici (studio di modellazione) sarà eseguita dal Dipartimento di valutazione della tecnologia medica presso l'UMC Nijmegen. Nell'ultimo mese verranno riportati i risultati dello studio e verranno presentate le linee guida pratiche.

Un'analisi ad interim dei risultati di CT e MRL (sensibilità, specificità, VAN. PPV, accuratezza) verrà eseguito dopo 150 pazienti. Poiché il valore predittivo negativo dell'LMR dovrebbe essere almeno del 90%. Il VAN è espresso dalla formula:

NPV= spec (1-prevalenza) spec (1-prevalenza) + prevalenza (1-sens) Soprattutto la sensibilità e il VAN dell'LMR sono fondamentali. Assumendo una specificità fissa del 93% e una prevalenza fissa di linfonodi positivi del 26%, la sensibilità dovrebbe essere almeno del 70% per ottenere un valore predittivo negativo del 90%. Lo studio verrà interrotto se la sensibilità è statisticamente significativamente inferiore al 70%. Assumendo una distribuzione binomiale, i punti limite per la sensibilità a n=150 sono del 62%. Per il VAN il valore limite che è significativamente inferiore al 90% è dell'83,5%.

Sebbene una bassa specificità non comporterà risultati diagnostici diversi e non ci saranno costi aggiuntivi, lo studio verrà interrotto se la specificità è inferiore al 75% dopo 150 pazienti, perché una specificità inferiore avrà un effetto negativo sull'accettazione (e quindi l'attuazione) dell'LMR.