MR-Linfografía y estadificación de los ganglios linfáticos en el cáncer de próstata

Objetivo(s) del estudio propuesto El primer objetivo de este estudio es evaluar si la MRL puede reemplazar las técnicas de estadificación ganglionar utilizadas actualmente, como la tomografía computarizada y la PLND, en pacientes con cáncer de próstata. El segundo objetivo es determinar los efectos de la implementación de esta nueva técnica sobre los costes diagnósticos y los costes de las consecuencias terapéuticas. El tercer objetivo, metodológico, es desarrollar un protocolo para la evaluación de pruebas diagnósticas.

Definir las preguntas de investigación del estudio propuesto.

1. ¿Los resultados -especialmente la alta sensibilidad (92%) y el alto valor predictivo negativo (96%)- de un estudio piloto con una nueva técnica de estadificación ganglionar (LMR), pueden ser reproducidos por otros investigadores?
2. ¿Puede MRL mejorar la tasa de detección de metástasis ganglionares pequeñas en ganglios de tamaño normal en pacientes con cáncer de próstata, en comparación con la TC y la disección de ganglios linfáticos?
3. ¿Debería MRL reemplazar CT y PLND en el futuro, en función de su alto valor predictivo negativo?
4. ¿El reemplazo resultará en una disminución de los costos de diagnóstico y los costos de las consecuencias terapéuticas con la misma calidad de vida utilizando un horizonte temporal de 6 meses?

Diseño del estudio (motivar) El diseño del estudio para comparar MRL versus CT y PLND para detectar metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos en pacientes con cáncer de próstata consta de dos partes.

En primer lugar, para estudiar la precisión de las opciones de diagnóstico, se someterá a pacientes consecutivos tanto a LMR como a TC y la acción diagnóstica y terapéutica posterior dependerá de la ausencia o presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, independientemente de la prueba que indicó las metástasis. Dado que ambas pruebas se realizan en todos los pacientes participantes y que ambas investigaciones se realizarán por separado y se leerán de forma independiente, no es necesario un estudio comparativo (aleatorizado). Debido a que un LMR negativo conducirá a PLND (basado en un estudio piloto en el 72 % de los casos) y un LMR positivo (28 %) a biopsia, este estudio observacional permite comparar los resultados de LMR y TC de todos los pacientes con el patrón oro ( hallazgos histológicos). En los pacientes que se someterán a PLND, los resultados de PLND se pueden comparar directamente con los de CT y MRL. Dado que los hallazgos de imagen guiarán la DGLP, en estos pacientes también el valor adicional de las técnicas de diagnóstico por imagen, p. se evaluará la eliminación de nodos positivos de imagen adicionales.

La segunda parte del estudio se refiere al análisis de los aspectos económicos de ambas estrategias de imagen en combinación con otros cursos de acción diagnósticos y terapéuticos. El diseño para estudiar este aspecto será un modelo analítico de decisión. El primer paso en el análisis de decisión es el diseño de la estructura del modelo. El modelo reflejará las estrategias clínicas actuales en comparación con la estrategia clínica alternativa basada en LMR. Este paso del análisis de decisión consistirá en revisar la literatura para poder diseñar una estructura de modelo de concepto. Se organizará una reunión de radiólogos y urólogos de los hospitales participantes para discutir y validar la estructura del modelo. La siguiente fase en el estudio de modelado será la aplicación de probabilidades, costos y datos de resultados del paciente en el modelo. La parte empírica del estudio proporcionará los datos necesarios.

Criterios de selección para la población de estudio/fuentes de datos/estrategia de búsqueda Todos los pacientes con cáncer de próstata histológicamente probado que están programados para PLND son elegibles para el estudio. Los pacientes solo se incluyen si tienen un riesgo intermedio o alto de metástasis en los ganglios linfáticos (PSA > 10 ng/ml y puntuación de Gleason > 6). Quedarán excluidos los pacientes menores de 18 años, los pacientes con contraindicaciones para la resonancia magnética (como claustrofobia, marcapasos, clips quirúrgicos en el cerebro) y los pacientes con antecedentes de alergia grave a medios de contraste o fármacos (shock anafiláctico, crisis asmática grave). .

Descripción de la(s) intervención(es) (incluido el seguimiento) / selección de la información / extracción de datos En 396 pacientes consecutivos con cáncer de próstata que dieron su consentimiento y cumplieron los criterios del estudio, se realizó un protocolo de diagnóstico estandarizado. El protocolo incluye tanto CT estándar como PLND, así como la nueva técnica MRL.

La tomografía computarizada se realizará con tomógrafos helicoidales de última generación utilizando un grosor de corte de 5 mm como máximo, con cortes contiguos, después de la admisión de contraste intravenoso y oral. En la tomografía computarizada, los ganglios linfáticos se clasificarán como positivos según los criterios de tamaño y forma, descritos por Jager et al.[Jager96] El examen de RM se realizará utilizando equipos de última generación (es decir, con una intensidad de campo magnético de 1,5 o 1,0 T utilizando una bobina de matriz en fase del cuerpo) y secuencias. Veinticuatro a 36 horas después de la infusión intravenosa de USPIO (tamaño de partícula 35 nm; Sinerem, Guerbet, París, Francia) a una dosis de 2,6 mg Fe/kg, las imágenes de RM se adquirirán usando GRE tridimensional ponderado en T1 de alta resolución, y secuencias GRE ponderadas en T2* bidimensionales. El T2* ponderado se adquirirá en los planos axial y "obturador". Las secuencias 3D se evaluarán mediante la lectura de copias electrónicas mediante reconstrucción multiplanar en una estación de trabajo. En las imágenes de MRL, un ganglio se considerará benigno si muestra una reducción en la intensidad de la señal que afecta a todo el ganglio en las imágenes de RM ponderadas en T2*; de lo contrario, se considerará metastásico.

Las imágenes de TC y RM serán evaluadas de forma independiente por dos lectores in situ y dos lectores centralizados. Los lectores de CT no son conscientes de los resultados de los demás, y de los hallazgos de MR y viceversa. Antes del inicio del estudio, se implementará el protocolo de resonancia magnética y el investigador principal evaluará la calidad de la imagen. Durante el estudio, se realizará un control de calidad regular de las imágenes de CT y MRL para garantizar resultados óptimos. Antes de ingresar a los pacientes, el investigador principal organizará un curso de aprendizaje para optimizar la interpretación de las imágenes de LMR. Para ello se utilizará un conjunto de imágenes del estudio piloto que muestran nódulos normales y anormales. Tanto los resultados de CT como los de MRL se utilizarán para una evaluación y tratamiento adicionales. Si se encuentra un ganglio agrandado positivo, se intentará una FNAB guiada por imágenes. Si se confirman metástasis, no se realizará PLND. Cuando la TC o la MRL muestren un ganglio positivo pequeño (< 10 mm), el paciente tendrá una PLND guiada por imágenes. Si CT y MRL son negativos, también seguirá PLND. En caso de que se demuestre una metástasis con una biopsia de PAAF o un examen histopatológico después de la DGLP, el paciente recibirá terapia hormonal en lugar de prostatectomía o radioterapia. Si los ganglios son negativos, los pacientes se someterán a prostatectomía o radioterapia.

La PLND consiste en una resección abierta o laparoscópica en la que se resecan los ganglios linfáticos obturadores, los ganglios ilíacos externos e hipogástricos en ambos lados. Los resultados de las imágenes son conocidos antes de la cirugía por el urólogo. Se le entregará un dibujo esquemático en el que el radiólogo indicará todos los nódulos visibles de las imágenes de RM en relación con los vasos ilíacos, especificando tanto los normales como los sospechosos. Se le pedirá al urólogo que diseque tanto los ganglios linfáticos de apariencia normal como los que parezcan agrandados, con especial atención a los ganglios patológicos en las imágenes de TC y RM. También se le preguntará si los ganglios resecados están dentro o fuera de su "campo de visión quirúrgico". Durante la cirugía, los ganglios resecados se colocarán en una cuadrícula que muestra su ubicación, que luego se enviará al departamento de Patología para una evaluación adicional. El patólogo indicará los ganglios normales y metastásicos en un dibujo idéntico al entregado al urólogo. El examen histopatológico de los ganglios incluye la tinción con hematoxilina y eosina y, si es posible, la tinción con antígeno prostático específico (PSA).

Se calcularán los resultados de precisión, sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo y positivo para las diferentes técnicas. Debido a que el tejido de los ganglios linfáticos estará disponible de todos los pacientes en el estudio, ya sea por biopsia, DGLP laparoscópica o laparotómica, el examen histológico se considerará el estándar de oro para la presencia o ausencia de metástasis. Finalmente, se realizarán las mediciones finales (ver más abajo) y se calcularán los costos. También se intentará seleccionar un subgrupo de pacientes, en función de la información previa a la obtención de imágenes, en los que la obtención de imágenes no sea rentable.

Parámetros de resultados primarios y secundarios (teóricos y operativos) Los parámetros de resultados primarios se refieren a las cifras de precisión de LMR y CT, siendo la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivo y negativo de ambas pruebas de diagnóstico. Las medidas de resultado secundarias son los costos por paciente para cada estrategia. Además de esto, la calidad de vida después de 6 meses de seguimiento será parte del análisis para explorar la idea de que tanto las estrategias diagnósticas como las terapéuticas dan como resultado un resultado comparable a nivel del paciente.

Cálculo del tamaño de la muestra (motivar suposiciones) y factibilidad de reclutamiento Según el estudio piloto en pacientes con cáncer de próstata (ver arriba), se espera que la sensibilidad de LMR sea del 90 % con un VPN del 96 %. Se espera que el porcentaje de pacientes con ganglios positivos sea del 26%. En este estudio pretendemos evaluar la precisión de la nueva prueba diagnóstica (MRL). Específicamente, no tenemos la intención de evaluar una diferencia estadísticamente significativa entre el rendimiento diagnóstico de CT y MRL. La razón de esto es que creemos que tal diferencia estadísticamente significativa per se no tiene relevancia clínica. Es simplemente el rendimiento diagnóstico de MRL en sí mismo el factor clave si la prueba se implementará en la práctica clínica o no. Por lo tanto, el análisis de potencia se basó en la confiabilidad de las estimaciones de validez. Siguiendo el artículo de Buderer [Buderer], evaluamos el tamaño de muestra necesario para obtener un ancho del 6% del intervalo de confianza del 95% en torno a la sensibilidad y la especificidad. Con la sensibilidad, especificidad y prevalencia esperadas de pacientes con ganglios positivos, se necesitan 376 pacientes para que el estudio evalúe la confiabilidad de la nueva prueba diagnóstica (MRL) independientemente de la otra prueba. Dado un porcentaje del 5 % de pérdidas de seguimiento, se incluirán en el estudio 396 pacientes.

Análisis y presentación de datos/síntesis La CT, MRL y PLND se realizarán e interpretarán de forma estandarizada (ver "descripción de la intervención"). La evaluación de los hallazgos de la imagen se realizará de forma independiente por 2 lectores en el sitio y 2 lectores centralizados. Para probar la reproducibilidad, el grado de acuerdo entre los observadores se cuantificará con estadísticas kappa. La precisión diagnóstica, la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo negativo y el valor predictivo positivo de la pre-TC y la LMR se determinarán en relación con la PLND y los hallazgos histopatológicos con un intervalo de confianza del 95 %. El análisis estadístico se realizará con el software SAS. Se registrarán los nodos adicionales encontrados por PLND en función de los hallazgos de la imagen.

El modelo analítico de decisión indicará la probabilidad de que un paciente con cáncer de próstata sea diagnosticado correctamente en cuanto a metástasis en los ganglios linfáticos. Los costos esperados de ambas estrategias, la que tiene LMR y la que no, se calcularán combinando las probabilidades de ocurrencia de eventos clínicos y los costos involucrados. La incertidumbre multivariable de los datos utilizados en el modelo se explorará mediante un análisis de sensibilidad probabilístico. Las distribuciones de las variables que se utilizarán en este análisis de incertidumbre reflejarán la incertidumbre de estas variables tal como se encuentra en el estudio empírico. Para las probabilidades utilizadas se determinará un intervalo de confianza y para las variables indicadoras de costos se tomará como base para este análisis de sensibilidad probabilístico el rango de precios de costo encontrado en los hospitales participantes. De esta forma, se puede determinar la incertidumbre de la diferencia de coste de ambas estrategias. En caso de que una de las estrategias sea más costosa y más efectiva en términos de resultados para los pacientes, se calculará una relación costo-efectividad incremental, como los costos adicionales de diagnóstico por paciente extra diagnosticado correctamente. La incertidumbre que rodea a esta relación se presentará en una curva de aceptabilidad de rentabilidad. En un análisis de sensibilidad unidireccional, los datos de precisión importantes, como la tasa de falsos positivos y la tasa de falsos negativos de LMR, variarán para estudiar el impacto de la posible modificación de la eficacia después de la implementación de LMR de este estudio clínico en la atención médica diaria. práctica. El impacto de estos parámetros en los resultados del modelo se indicará ajustando la curva de aceptabilidad de la relación costo-efectividad.

Evaluación económica: consideraciones generales La evaluación económica se concentrará en la comparación de las dos estrategias diagnósticas en combinación con el seguimiento terapéutico para determinar la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos en pacientes con cáncer de próstata, ya sea mediante LMR o TC en combinación con DGLP. El estudio empírico es un estudio observacional no comparativo, por lo tanto, la evaluación económica se basará en un modelo analítico de decisión utilizando los datos del estudio observacional comparando dos posibles estrategias de diagnóstico: MRL versus CT y PLND. Las consideraciones generales que motivaron el diseño de la evaluación económica son las siguientes: aunque se espera que LMR en comparación con CT en combinación con PLND conduzca a un tratamiento más preciso y, por lo tanto, más adecuado del paciente con carcinoma de próstata, el resultado del paciente a largo plazo No se espera que sea diferente entre las estrategias. Por lo tanto, la evaluación económica se basa en los principios de un análisis de minimización de costos. Utilizando un enfoque diferencial, los pacientes son seguidos durante un período de 6 meses porque este período cubrirá las diferencias esperadas y más importantes en la atención diagnóstica y terapéutica y, por lo tanto, los costos médicos directos. Debido a la población específica de pacientes en este estudio, no se espera que los costos no médicos sean diferentes entre los grupos de pacientes, por lo tanto, una perspectiva de atención médica es la base para los análisis, lo que indica que solo los costos de atención médica están sujetos a estudio. La pregunta de investigación de la evaluación económica es: ¿resultará esto en una disminución -y cuánto- de los costos diagnósticos y los costos de las consecuencias terapéuticas con igual calidad de vida utilizando un horizonte temporal de 6 meses?

Evaluación económica: análisis de costos En el modelo analítico de decisión, MRL o CT en combinación con PLND conducirán a diferentes cursos de acción terapéuticos. El análisis de costos que refleje estos cursos de acción se basará en la recopilación de datos empíricos. El análisis de costos consta de dos partes principales. En primer lugar, a nivel del paciente, los volúmenes de atención diagnóstica y terapéutica se medirán prospectivamente utilizando Formularios de informe de casos (CRF) estandarizados. En cada hospital participante, las enfermeras de investigación registrarán en el CRF el número de veces que un paciente acude a la consulta externa, el número de días de hospitalización (se distinguen cuidados normales y cuidados intensivos), el número y tipo de procedimientos diagnósticos (LMR, TC, examen histológico), el tipo y número de operaciones (biopsia, linfadenectomía laparoscópica, linfadenectomía laparotómica, esta última en combinación con prostatectomía radical), la duración de las operaciones específicas, el número y duración de las sesiones radioterapéuticas, el personal implicado , la cantidad y el tipo de terapias farmacéuticas (p. terapia hormonal, analgésicos) y así sucesivamente. Un aspecto importante en el análisis de costos como entrada para el modelo analítico de decisión es el costo relacionado con los falsos positivos y falsos negativos con respecto a MRL y CT en combinación con PLND. Esta parte del CRF será diseñada y probada en los primeros meses del estudio. La segunda parte del análisis de costos consiste en determinar los precios de costo de cada parámetro de volumen para utilizarlos en la multiplicación de los volúmenes registrados por cada paciente participante. Directrices holandesas para la realización de estudios farmacoeconómicos. [CVZ] y se utilizarán las directrices para el análisis de costes. [Oostenbrink] Debido a la perspectiva de salud del estudio, se utilizarán aproximaciones de costos integrales reales en el análisis de costos. Como base para los cálculos del precio de costo en cada hospital participante basado en métodos de cálculo estandarizados, se realizará un estudio de costos que dará como resultado varias estimaciones de un precio de costo. Para el análisis basal se utilizará una media ponderada (utilizando el número de pacientes incluidos en el estudio por cada hospital participante). El rango de los precios de costo resultantes y, si están disponibles, los valores de referencia mencionados en las pautas nacionales para cada artículo de volumen se utilizarán en análisis de sensibilidad extensos.

Evaluación económica: análisis de resultados del paciente Como resultado principal del estudio observacional, se determinarán varios parámetros para la precisión de LMR versus CT en combinación con PLND. Aunque no se esperan diferencias en el resultado final del paciente (supervivencia), el diagnóstico correcto o incorrecto del estado de los ganglios linfáticos pélvicos del paciente puede tener diferentes efectos a corto plazo en el resultado del paciente. Para explorar estas posibles diferencias se prevé la medición de la calidad de vida en el estudio observacional. Se proporcionará una descripción de la calidad de vida específica y genérica de la enfermedad del paciente con cáncer de próstata sobre la base de la medición de la ingesta utilizando el índice de cáncer de próstata de UCLA y la forma abreviada 36 de MOS (SF36), respectivamente. El índice de cáncer de próstata de UCLA se puede usar para hombres con cáncer de próstata y se puede administrar en aproximadamente 20 minutos. Incluye seis dominios específicos de la enfermedad para medir la función y la disfunción en los dominios urinario, sexual e intestinal. El SF36 estudia los dominios funcionamiento físico, problemas de desempeño de roles por problemas emocionales, dolor, salud mental, vitalidad y percepción general de la salud. Reporta cada dominio en una cifra entre 0 y 100 sin generar un puntaje general, sin embargo. Este instrumento se aplica en una amplia variedad de poblaciones de pacientes y se considera fiable, válido y sensible. Al final del seguimiento (6 meses después de la admisión), los pacientes participantes completarán el mismo conjunto de cuestionarios. El análisis de estos datos se concentrará en explorar una posible diferencia en el cambio de la calidad de vida desde el ingreso hasta el final del seguimiento entre pacientes en quienes el estado de las metástasis de los ganglios linfáticos pélvicos (presentes o ausentes) se diagnosticó correctamente de inmediato o no se detectó inicialmente. En caso de que exista una diferencia contraria a nuestras expectativas, los resultados de estos pacientes se utilizarán en el modelo analítico de decisión y darán lugar a un análisis de rentabilidad en lugar de un análisis de minimización de costes.

Cronograma Incluir información sobre la organización y planificación El período de estudio es de 3 años. En los primeros 3 meses (mes 1-3) se optimizarán los protocolos de diagnóstico, con reuniones mensuales conjuntas de todos los centros participantes. Durante el siguiente período de inclusión (mes 4 a 29), se recopilarán datos y se realizarán reuniones plenarias una vez cada 3 meses o con mayor frecuencia si es necesario. La coordinación entre los centros se ve facilitada por las reuniones inicialmente semanales y luego mensuales del estudio del investigador principal y el personal de investigación (becarios de investigación, enfermeras de investigación, personal administrativo). En este periodo se incluirán 396 pacientes consecutivos que consientan, y se evaluará el resultado de las pruebas diagnósticas a los 3, 12 y 20 meses (mes 7, 16 y 24 respectivamente). En este periodo también se realizan estudios de variación inter e intraobservador.

Todos los pacientes completarán el estudio dentro de los 29 meses. Los datos se recopilarán en los hospitales participantes de forma uniforme (CRF) y se enviarán al UMC Nijmegen. En el período final (mes 29-35) el análisis de los aspectos económicos (estudio de modelado) será realizado por el Departamento de Evaluación de Tecnología Médica en la UMC Nijmegen. En el último mes se informarán los resultados del estudio y se presentarán las pautas de práctica.

Un análisis intermedio de los resultados de CT y MRL (sensibilidad, especificidad, VPN. PPV, precisión) se realizará después de 150 pacientes. Como el valor predictivo negativo de LMR debe ser de al menos el 90%. El VAN se expresa mediante la fórmula:

VPN= espec. (1-prevalencia) espec. (1-prevalencia) + prevalencia (1-sens) Especialmente la sensibilidad y el VAN de LMR son críticos. Suponiendo una especificidad fija del 93 % y una prevalencia fija de ganglios positivos del 26 %, la sensibilidad debe ser al menos del 70 % para obtener un valor predictivo negativo del 90 %. El estudio se detendrá si la sensibilidad es estadísticamente significativamente inferior al 70 %. Suponiendo una distribución binomial, los puntos de corte para la sensibilidad en n=150 son del 62 %. Para el VAN el valor de corte que es significativamente inferior al 90% es 83,5%.

Aunque una baja especificidad no dará lugar a resultados diagnósticos diferentes y no habrá un aumento de los costes, el estudio se detendrá si la especificidad es inferior al 75% después de 150 pacientes, porque una especificidad inferior tendrá un efecto negativo en la aceptación (y por lo tanto la implementación) de LMR.