MR-limfográfia és nyirokcsomó-stádium a prosztatarákban

A javasolt vizsgálat célja(i) A tanulmány első célja annak értékelése, hogy az MRL helyettesítheti-e a jelenleg használt csomóponti stádium-meghatározási technikákat, mint például a CT-szkennelés és a PLND prosztatarákos betegeknél. A második cél az új technika alkalmazásának a diagnosztikai költségekre és a terápiás következmények költségeire gyakorolt ​​hatásainak meghatározása. A harmadik, módszertani cél a diagnosztikus tesztértékelés protokolljának kidolgozása.

Határozza meg a javasolt tanulmány kutatási kérdéseit

1. Más kutatók reprodukálhatók-e egy új nodal staging technikával (MRL) végzett kísérleti vizsgálat eredményei, különösen a nagy érzékenység (92%) és a magas negatív prediktív érték (96%)?
2. Javíthatja-e az MRL a kis csomós áttétek kimutatási arányát a normál méretű csomókban prosztatarákos betegekben, összehasonlítva a CT-vel és a nyirokcsomó disszekcióval?
3. Az MRL-nek fel kell-e váltania a CT-t és a PLND-t a jövőben, magas negatív prediktív értéke alapján?
4. A csere 6 hónapos időhorizontban csökkenti-e a diagnosztikai költségeket és az egyenlő életminőségű terápiás következmények költségeit?

A vizsgálat felépítése (motiválása) A prosztatarákos betegek kismedencei nyirokcsomó-metasztázisainak kimutatására szolgáló MRL-t és CT-t és PLND-t összehasonlító vizsgálat felépítése két részből áll.

Először is a diagnosztikai lehetőségek pontosságának tanulmányozása érdekében az egymást követő betegeket MRL-nek és CT-nek vetik alá, és a további diagnosztikai és terápiás intézkedések a nyirokcsomó-metasztázisok hiányától vagy meglététől függenek, függetlenül a metasztázisokat jelző teszttől. Tekintettel arra a tényre, hogy mindkét vizsgálatot minden résztvevő betegnél elvégzik, és mindkét vizsgálatot külön-külön kell elvégezni és egymástól függetlenül kell leolvasni, nincs szükség (randomizált) összehasonlító vizsgálatra. Mivel a negatív MRL PLND-hez (az esetek 72%-ában kísérleti vizsgálat alapján), a pozitív MRL (28%) pedig biopsziához vezet, ez a megfigyeléses vizsgálat lehetővé teszi az összes beteg MRL- és CT-eredményeinek az aranystandardhoz való összehasonlítását. szövettani leletek). A PLND-n átesett betegeknél a PLND eredményei közvetlenül összehasonlíthatók a CT és az MRL eredményeivel. Mivel a képalkotó leletek irányítják a PLND-t, ezeknél a betegeknél a diagnosztikus képalkotó technikák, pl. A képen kívüli pozitív csomópontok eltávolítása kiértékelésre kerül.

A tanulmány második része mindkét képalkotó stratégia gazdasági szempontjainak elemzésére vonatkozik, további diagnosztikai és terápiás eljárásokkal kombinálva. Ennek a szempontnak a tanulmányozására szolgáló terv egy döntéselemző modell lesz. A döntéselemzés első lépése a modell szerkezetének megtervezése. A modell tükrözi a jelenlegi klinikai stratégiákat az MRL-en alapuló alternatív klinikai stratégiához képest. A döntéselemzésnek ez a lépése a szakirodalom áttekintése a koncepciómodell-struktúra kialakítása érdekében. A modellstruktúra megvitatása és validálása érdekében a résztvevő kórházak radiológusai és urológusai találkozót szerveznek. A modellezési vizsgálat következő fázisa a valószínűségek, a költségek és a betegek kimenetelére vonatkozó adatok modellben történő alkalmazása lesz. A tanulmány empirikus része biztosítja a szükséges adatokat.

A vizsgálati populáció kiválasztási kritériumai / adatforrások / keresési stratégia Minden szövettanilag igazolt prosztatarákban szenvedő, PLND-re tervezett beteg jogosult a vizsgálatra. A betegek csak akkor szerepelnek, ha közepes vagy magas a nyirokcsomó-metasztázisok kockázata (PSA > 10 ng/ml és Gleason pontszám > 6). Kizárják a 18 év alatti betegeket, az MRI-re ellenjavallatokat (például klausztrofóbia, pacemaker, sebészeti klipek az agyban), valamint azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében kontrasztanyagra vagy gyógyszerre súlyos allergia (anafilaxiás sokk, súlyos asztmás roham) fordult elő. .

A beavatkozás(ok) leírása (beleértve az utánkövetést is) / információk kiválasztása / adatkinyerés A vizsgálati kritériumoknak megfelelő, 396 beleegyező, egymást követő prosztatarákos betegnél standardizált diagnosztikai protokollt végeznek. A protokoll tartalmazza a szabványos CT-t és a PLND-t, valamint az új MRL-technikát.

A CT-vizsgálat a legmodernebb spirális CT-szkennerekkel történik, legfeljebb 5 mm-es szeletvastagsággal, összefüggő szeletekkel, intravénás és orális kontraszt felvétele után. A CT-vizsgálat során a nyirokcsomók a méret- és alakkritériumok alapján pozitív minősítést kapnak (Jager és munkatársai [Jager96]). Az MR-vizsgálatot a legkorszerűbb berendezésekkel (vagyis 1,5 vagy 1,0 T mágneses térerősség mellett, testfázisú tekercs segítségével) és szekvenciákkal végezzük. Huszonnégy-36 órával a 2,6 mg Fe/kg dózisú USPIO (részecskeméret 35 nm; Sinerem, Guerbet, Párizs, Franciaország) intravénás infúziója után nagy felbontású, 3 dimenziós T1-súlyozott GRE-vel készülnek MR-képek, és 2 dimenziós T2*-súlyozott GRE szekvenciák. A T2*-súlyozott axiális és "obturátor" síkban lesz beszerezve. A 3D szekvenciák kiértékelése soft-copy leolvasással történik, többsíkú rekonstrukcióval egy munkaállomáson. Az MRL-képeken egy csomópont jóindulatúnak minősül, ha a T2*-súlyozott MR képeken a teljes csomópontot érintő jelintenzitás-csökkenést mutat, ellenkező esetben áttétesnek minősül.

A CT- és MR-képeket egymástól függetlenül két helyszíni olvasó és két központi olvasó fogja értékelni. A CT olvasók nincsenek tisztában egymás eredményeivel, az MR leletekkel és fordítva. A vizsgálat megkezdése előtt az MRI protokollt implementálják, és a képminőséget teszteli a vezető kutató. A vizsgálat során mind a CT, mind az MRL képek rendszeres minőségellenőrzése történik az optimális eredmények biztosítása érdekében. A betegek belépése előtt a vezető kutató tanfolyamot szervez az MRL-képek értelmezésének optimalizálása érdekében. Ebből a célból a kísérleti tanulmányból a normál és abnormális csomópontokat bemutató képkészletet használják fel. A CT és az MRL eredményeket is felhasználják a további értékeléshez és kezeléshez. Ha pozitív kinagyított csomópontot talál, a rendszer megkísérli a képvezérelt FNAB-ot. Ha a metasztázisok megerősítést nyernek, nem végeznek PLND-t. Ha a CT vagy az MRL kis pozitív (< 10 mm) csomót mutat, a páciens képvezérelt PLND-t kap. Ha a CT és az MRL negatív, akkor a PLND is követi. Abban az esetben, ha a PLND után FNAB biopsziával vagy kórszövettani vizsgálattal metasztázis igazolódik, a páciens prosztatektómia vagy sugárkezelés helyett hormonterápiát kap. Ha a csomópontok negatívak, a betegek prosztatektómián vagy sugárkezelésen esnek át.

A PLND nyílt vagy laparoszkópos reszekcióból áll, amelyben mindkét oldalon az obturátor nyirokcsomókat, a külső csípőcsomókat és a hypogastricus csomókat reszekálják. A képalkotó eredményeket a műtét előtt ismeri az urológus. Kap egy vázlatos rajzot, amelyen a radiológus megjelöli az MR-képek összes látható csomópontját a csípőerekkel kapcsolatban, megadva a normál és a gyanúsakat egyaránt. Az urológust felkérik a normális megjelenésű és a megnagyobbodottnak tűnő nyirokcsomók feldarabolására, különös tekintettel a CT- és MR-felvételeken látható patológiás csomópontokra. Azt is megkérdezik tőle, hogy a reszekált csomópontok a "sebészeti látómezőn" belül vagy kívül vannak-e. A műtét során a kimetszett csomópontokat egy rácsra helyezzük, amelyen látható a helyük, majd továbbítjuk a Patológiai Osztályra további értékelésre. A patológus az urológusnak átadott rajzzal megegyező rajzon jelzi a normál és metasztatikus csomópontokat. A csomópontok kórszövettani vizsgálata magában foglalja a hematoxilinnel és eozinnal történő festést, és lehetőség szerint prosztata specifikus antigén (PSA) festést.

A pontosság, érzékenység, specificitás, negatív és pozitív prediktív érték eredményeit a különböző technikákra számítjuk ki. Mivel a nyirokcsomószövet a vizsgálatban részt vevő összes betegtől elérhető lesz, akár biopsziával, akár laparoszkópos vagy laparotómiás PLND-vel, a szövettani vizsgálatot tekintik az aranystandardnak a metasztázisok jelenlétére vagy hiányára vonatkozóan. Végül elvégzik a végméréseket (lásd alább), és kiszámítják a költségeket. Szintén kísérletet tesznek a páciensek olyan alcsoportjának kiválasztására a képalkotó vizsgálat előtti információk alapján, amelyekben a képalkotás nem költséghatékony.

Elsődleges és másodlagos kimeneti paraméterek (elméleti és működési) Az elsődleges kimeneti paraméterek mind az MRL, mind a CT pontosságára vonatkoznak, ezek mindkét diagnosztikai teszt érzékenysége, specificitása, valamint pozitív és negatív prediktív értékei. A másodlagos eredménymérők az egyes stratégiák betegenkénti költségei. Emellett a 6 hónapos utánkövetés utáni életminőség is része lesz az elemzésnek annak feltárása érdekében, hogy mind a diagnosztikai, mind a terápiás stratégiák összehasonlítható eredményt adnak a betegek szintjén.

A mintanagyság számítása (motiváló feltevések) és a toborzás megvalósíthatósága A prosztatarákos betegeken végzett kísérleti vizsgálat alapján (lásd fent) az MRL érzékenysége várhatóan 90%, az NPV 96%. A pozitív csomópontokkal rendelkező betegek aránya várhatóan 26%. Ebben a tanulmányban az új diagnosztikai teszt (MRL) pontosságát kívánjuk értékelni. Kifejezetten nem kívánunk statisztikailag szignifikáns különbséget értékelni a CT és az MRL diagnosztikai teljesítménye között. Ennek az az oka, hogy véleményünk szerint egy ilyen statisztikailag szignifikáns különbség önmagában nem bír klinikai jelentőséggel. Pusztán magának az MRL-nek a diagnosztikai teljesítménye a kulcstényező, hogy a vizsgálatot bevezetik-e a klinikai gyakorlatba vagy sem. A teljesítményelemzések ezért az érvényességi becslések megbízhatóságán alapultak. Buderer [Buderer] közleménye alapján kiértékeltük azt a mintaméretet, amely szükséges ahhoz, hogy az érzékenység és a specificitás körüli 95%-os konfidencia intervallum 6%-ának szélességét megkapjuk. A pozitív csomópontokkal rendelkező betegek várható szenzitivitása, specificitása és prevalenciája mellett 376 betegre van szükség ahhoz, hogy a vizsgálat az új diagnosztikai teszt (MRL) megbízhatóságát a többi teszttől függetlenül értékelje. A nyomon követés miatt elveszített 5%-os százalékot figyelembe véve 396 beteg vesz részt a vizsgálatban.

Az adatok elemzése és bemutatása / szintézise A CT, az MRL és a PLND szabványosított módon kerül végrehajtásra és értelmezésre (lásd "A beavatkozás leírása"). A képleletek értékelését 2 db helyszíni olvasó és 2 db központosított olvasó önállóan végzi. A reprodukálhatóság tesztelése érdekében a megfigyelők közötti egyetértés mértékét kappastatisztikával számszerűsítik. A pre-CT és MRL diagnosztikai pontossági érzékenységét, specificitását, negatív prediktív és pozitív prediktív értékét a PLND és a kórszövettani lelet alapján 95%-os konfidencia intervallum mellett határozzák meg. A statisztikai elemzés SAS szoftverrel történik. A PLND által a képleletek alapján talált további csomópontok rögzítésre kerülnek.

A döntéselemző modell megmutatja annak valószínűségét, hogy egy prosztatarákos beteget helyesen diagnosztizálnak a nyirokcsomó-metasztázisok tekintetében. Mindkét stratégia – az MRL-rel rendelkező és a nem – stratégia várható költségeit a klinikai események bekövetkezésének valószínűségének és a felmerülő költségek kombinálásával számítják ki. A modellben felhasznált adatok többváltozós bizonytalanságát valószínűségi érzékenységi elemzéssel vizsgáljuk. A bizonytalansági elemzésben használt változók eloszlása ​​tükrözi e változók bizonytalanságát, amint azt az empirikus vizsgálat is megállapította. A felhasznált valószínűségekhez egy konfidenciaintervallum kerül meghatározásra, és a költségeket jelző változók esetében a résztvevő kórházakban talált önköltségi ártartomány lesz az alapja ennek a valószínűségi érzékenységi elemzésnek. Ily módon meghatározható a két stratégia költségkülönbségének bizonytalansága. Abban az esetben, ha az egyik stratégia drágább és hatékonyabb lesz a beteg kimenetelét tekintve, akkor egy növekményes költséghatékonysági arányt számítanak ki, mint például a helyesen diagnosztizált betegre jutó további diagnosztikai költségeket. Az ezt az arányt övező bizonytalanság egy költséghatékonysági elfogadhatósági görbén jelenik meg. Egyirányú érzékenységi elemzéssel a fontos pontossági adatokat, valamint az MRL hamis pozitív arányát és álnegatív arányát változtatják annak érdekében, hogy tanulmányozzák az ebből a klinikai vizsgálatból származó MRL bevezetése utáni lehetséges hatékonyságmódosítás hatását a napi egészségügyi ellátásban. gyakorlat. Ezeknek a paramétereknek a modellezési eredményekre gyakorolt ​​hatását a költséghatékonysági elfogadhatósági görbe beállításával jelezzük.

Gazdasági értékelés: általános megfontolások A gazdasági értékelés a két diagnosztikai stratégia összehasonlítására fog összpontosítani, kombinálva a terápiás nyomon követéssel, hogy meghatározzák a kismedencei nyirokcsomó-metasztázisok jelenlétét vagy hiányát prosztatarákos betegekben, akár MRL, akár CT segítségével, PLND-vel kombinálva. Az empirikus vizsgálat nem összehasonlító megfigyeléses vizsgálat, ezért a közgazdasági értékelés a megfigyeléses vizsgálat adatait használó döntéselemző modellen alapul, amely két lehetséges diagnosztikai stratégiát hasonlít össze: MRL versus CT és PLND. A gazdasági értékelés megtervezését motiváló általános megfontolások a következők: bár az MRL a CT-hez képest PLND-vel kombinálva várhatóan pontosabb és így megfelelőbb kezelést eredményez a prosztatarákos betegnél, a beteg kimenetele hosszabb távon várhatóan nem különbözik a stratégiák között. Ezért a gazdasági értékelés a költségminimalizálási elemzés elvein alapul. Differenciált megközelítéssel a betegeket 6 hónapig követik nyomon, mert ez az időszak fedezi a diagnosztikai és terápiás ellátás várható és legfontosabb eltéréseit, így a közvetlen orvosi költségeket. A vizsgálatban szereplő specifikus betegpopuláció miatt a nem egészségügyi költségek várhatóan nem különböznek a betegcsoportok között, így az egészségügyi ellátás szempontja az elemzések alapja, ami azt jelzi, hogy csak az egészségügyi költségeket vizsgáljuk. A közgazdasági értékelés kutatási kérdése az, hogy ez 6 hónapos időhorizontot figyelembe véve a diagnosztikai költségek és az azonos életminőségű terápiás következmények költségeinek csökkenését eredményezi -és mennyivel?

Gazdasági értékelés: költségelemzés A döntéselemző modellben az MRL vagy a CT PLND-vel kombinálva különböző terápiás hatásokhoz vezet. Az ezeket a cselekvési irányokat tükröző költségelemzés az empirikus adatgyűjtésen fog alapulni. A költségelemzés két fő részből áll. Először is, a betegek szintjén a diagnosztikai és terápiás ellátás volumenét prospektív módon mérik szabványosított esetjelentési űrlapok (CRF) segítségével. Minden egyes részt vevő kórházi kutatásban az ápolónők rögzítik a CRF-ben, hogy egy beteg hányszor kereste fel a betegosztályt, hány napot töltött a kórházban (normál és intenzív ellátás megkülönböztetve), a diagnosztikai eljárások számát és fajtáját (MRL, CT, szövettani vizsgálat), a műtétek típusa és száma (biopszia, laparoszkópos nyirokcsomó disszekció, laparotomiás nyirokcsomó disszekció, utóbbi radikális prostatectomiával kombinálva), a konkrét műtétek időtartama, a sugárterápiás kezelések száma és időtartama, az érintett személyzet , a gyógyszeres terápiák mennyisége és fajtája (pl. hormonterápia, fájdalomcsillapítók) és így tovább. A költségelemzés egyik fontos szempontja a döntéselemző modell bemeneteként a PLND-vel kombinált MRL-re és CT-re vonatkozó téves pozitív és álnegatív költségek költsége. A CRF ezen részét a tanulmány első hónapjaiban tervezik meg és tesztelik. A költségelemzés második része az egyes térfogati paraméterek önköltségi árának meghatározásából áll, hogy ezek felhasználásával megszorozzuk az egyes résztvevő betegeknél regisztrált mennyiségeket. A holland irányelvek a gyógyszer-gazdasági vizsgálatok elvégzésére. [CVZ] és a költségelemzésekre vonatkozó irányelvek kerülnek felhasználásra.[Oostenbrink] A tanulmány egészségügyi perspektívája miatt a költségelemzés során a valós integrált költségek közelítését alkalmazzuk. Az egyes részt vevő kórházakban szabványosított számítási módszereken alapuló önköltségi számítások alapjául költségszámítási tanulmány készül, amely több önköltségi árbecslést eredményez. A kiindulási analízishez egy súlyozott átlagot kell használni (az egyes részt vevő kórházak vizsgálatába bevont betegek számát használva). Az így létrejövő önköltségi árak tartományát és – ha rendelkezésre állnak – a nemzeti iránymutatásokban az egyes mennyiségi tételekre vonatkozó referenciaértékeket használják fel a kiterjedt érzékenységi elemzések során.

Gazdasági értékelés: a betegek kimenetelének elemzése A megfigyeléses vizsgálat fő eredményeként számos paramétert meghatároznak az MRL és a CT pontosságára vonatkozóan PLND-vel kombinálva. Bár nem várható különbség a beteg végső kimenetelében (túlélésében), a páciens kismedencei nyirokcsomó-státuszának helyes és helytelen diagnózisa eltérő rövid távú hatásokhoz vezethet a beteg kimenetelére. Ezen lehetséges különbségek feltárására a megfigyeléses tanulmányban életminőség mérést terveznek. A prosztatarákos beteg betegségspecifikus és általános életminőségének leírását a UCLA prosztatarák index, illetve a MOS short form 36 (SF36) alkalmazásával végzett beviteli mérés alapján adjuk meg. Az UCLA prosztatarák indexe prosztatarákos férfiaknál használható, és körülbelül 20 perc alatt beadható. Hat betegség-specifikus tartományt tartalmaz a húgyúti, szexuális és bélrendszeri funkciók és diszfunkciók mérésére. Az SF36 a fizikai működés, az érzelmi problémákból adódó szerepműködési problémák, a fájdalom, a mentális egészség, a vitalitás és az általános egészségérzékelés területeit vizsgálja. Minden tartományt 0 és 100 közötti számban jelent, általános pontszámot azonban nem generál. Ezt az eszközt a betegpopuláció széles skáláján alkalmazzák, és megbízhatónak, érvényesnek és érzékenynek tartják. Az utánkövetés végén (6 hónappal a felvétel után) ugyanazt a kérdőívet töltik ki a résztvevő betegek. Ezeknek az adatoknak az elemzése arra összpontosít, hogy feltárja a lehetséges különbségeket az életforma-bevitel és a nyomon követés végéig bekövetkező változások között azon betegek között, akiknél a kismedencei nyirokcsomó-metasztázisok (van vagy hiányzó) állapotát azonnal helyesen diagnosztizálták, vagy kezdetben elmulasztották. Abban az esetben, ha az elvárásainkkal ellentétben eltérés mutatkozik, akkor ezeket a betegeredményeket használjuk fel a döntéselemző modellben, és költség-minimalizáló elemzés helyett költséghatékonysági elemzéshez vezetnek.

Időbeosztás Tájékoztatás a szervezésről és tervezésről A tanulmányi időszak 3 év. Az első 3 hónapban (1-3. hónap) a diagnosztikai protokollokat optimalizálják, az összes résztvevő központ havonta összevont értekezletével. A következő felvételi időszakban (4. és 29. hónap között) adatokat gyűjtenek, és 3 havonta egyszer, vagy szükség esetén gyakrabban tartanak plenáris üléseket. A központok közötti koordinációt eleinte heti, majd a tanulmányi szakaszban havi rendszerességgel segítik a vezető kutató és a kutatószemélyzet (kutató munkatársak, kutatónővérek, adminisztratív személyzet) találkozói. Ebben az időszakban 396 egymást követő beleegyező beteget vonnak be, és a diagnosztikai tesztek eredményét 3, 12 és 20 hónap (illetve 7., 16. és 24. hónap) elteltével értékelik. Ebben az időszakban is végeznek inter- és intra-observer variációs vizsgálatokat.

Minden beteg 29 hónapon belül befejezi a vizsgálatot. Az adatokat egységes módon (CRF) gyűjtik a részt vevő kórházakban, és elküldik az UMC Nijmegennek. Az utolsó időszakban (29-35. hónap) a gazdasági szempontok elemzését (modellező tanulmány) az UMC Nijmegen Orvosi Technológiai Értékelési Osztálya végzi. Az utolsó hónapban beszámolnak a tanulmány eredményeiről, és bemutatják a gyakorlati útmutatókat.

A CT és az MRL (érzékenység, specificitás, NPV) eredményeinek időközi elemzése. PPV , pontosság) 150 beteg után kerül sor. Mivel az MRL negatív prediktív értékének legalább 90%-nak kell lennie. Az NPV-t a következő képlet fejezi ki:

NPV= spec (1-prevalencia) spec (1-prevalencia) + prevalencia (1-sens) Különösen az MRL érzékenysége és NPV kritikus. 93%-os rögzített specificitást és 26%-os pozitív csomópontok fix prevalenciáját feltételezve az érzékenységnek legalább 70%-nak kell lennie ahhoz, hogy 90%-os negatív prediktív értéket kapjunk. A vizsgálatot leállítjuk, ha az érzékenység statisztikailag szignifikánsan kisebb, mint 70%. Binomiális eloszlást feltételezve az érzékenység határpontja n=150-nél 62%. Az NPV esetében a 90%-nál lényegesen alacsonyabb küszöbérték 83,5%.

Bár az alacsony specificitás nem eredményez eltérő diagnosztikai eredményeket és nem növeli a költségeket, a vizsgálatot leállítjuk, ha a specificitás 150 beteg után 75%-nál alacsonyabb, mert az alacsonyabb specificitás negatív hatással lesz az elfogadásra (és így végrehajtása) az MRL.