MR-lymfografie a staging lymfatických uzlin u rakoviny prostaty

Cíl(e) navrhované studie Prvním cílem této studie je vyhodnotit, zda MRL může nahradit v současnosti používané techniky stagingu uzlin, jako je CT skenování a PLND u pacientů s karcinomem prostaty. Druhým cílem je určit účinky zavedení této nové techniky na diagnostické náklady a náklady na terapeutické důsledky. Třetím, metodologickým, cílem je vyvinout protokol pro vyhodnocení diagnostického testu.

Definujte výzkumné otázky navrhované studie

1. Mohou být výsledky – zejména vysoká citlivost (92 %) a vysoká negativní prediktivní hodnota (96 %) – pilotní studie s novou technikou stagingu uzlin (MRL), reprodukovány jinými výzkumníky?
2. Může MRL zlepšit míru detekce malých uzlinových metastáz v normálních uzlinách u pacientů s karcinomem prostaty ve srovnání s CT a disekcí lymfatických uzlin?
3. Měla by MRL v budoucnu nahradit CT a PLND na základě jejich vysoké negativní prediktivní hodnoty?
4. Povede náhrada ke snížení nákladů na diagnostiku a nákladů na terapeutické důsledky při stejné kvalitě života v časovém horizontu 6 měsíců?

Design studie (motivace) Design studie pro srovnání MRL versus CT a PLND pro detekci metastáz do pánevních lymfatických uzlin u pacientů s karcinomem prostaty má dvě části.

Nejprve ke studiu přesnosti diagnostických možností budou po sobě jdoucí pacienti podrobeni jak MRL, tak CT a další diagnostické a terapeutické působení bude záviset na nepřítomnosti nebo přítomnosti metastáz v lymfatických uzlinách, bez ohledu na test, který metastázy indikoval. Vzhledem ke skutečnosti, že oba testy se provádějí u každého zúčastněného pacienta a že obě vyšetření budou provedena odděleně a odečtena nezávisle, není potřeba (randomizovaná) srovnávací studie. Protože negativní MRL povede k PLND (na základě pilotního projektu v 72 % případů) a pozitivní MRL (28 %) k biopsii, tato observační studie umožňuje porovnat výsledky MRL a CT všech pacientů se zlatým standardem ( histologické nálezy). U pacientů, kteří podstoupí PLND, lze výsledky PLND přímo porovnat s výsledky CT a MRL. Vzhledem k tomu, že zobrazovací nálezy budou vodítkem PLND, u těchto pacientů také přidaná hodnota diagnostických zobrazovacích technik, např. bude vyhodnoceno odstranění extra -image positive- uzlů.

Druhá část studie se zabývá analýzou ekonomických aspektů obou zobrazovacích strategií v kombinaci s dalšími diagnostickými a terapeutickými postupy. Návrhem pro studium tohoto aspektu bude rozhodovací analytický model. Prvním krokem v rozhodovací analýze je návrh struktury modelu. Model bude odrážet současné klinické strategie ve srovnání s alternativní klinickou strategií založenou na MRL. Tento krok rozhodovací analýzy bude spočívat v revizi literatury, aby bylo možné navrhnout strukturu koncepčního modelu. Bude uspořádáno setkání radiologů a urologů zúčastněných nemocnic za účelem projednání a ověření modelové struktury. Další fází modelovací studie bude aplikace pravděpodobností, nákladů a dat o výsledku pacienta v modelu. Empirická část studie poskytne potřebná data.

Kritéria výběru pro studovanou populaci / zdroje dat / strategie vyhledávání Všichni pacienti s histologicky prokázaným karcinomem prostaty, u kterých je plánována PLND, jsou způsobilí pro studii. Pacienti jsou zahrnuti pouze v případě, že mají střední nebo vysoké riziko metastáz do lymfatických uzlin (PSA > 10 ng/ml a Gleasonovo skóre > 6). Vyloučeni budou pacienti do 18 let, pacienti s kontraindikacemi pro MRI (jako je klaustrofobie, kardiostimulátor, chirurgické klipy na mozku) a pacienti s anamnézou těžké alergie na kontrastní látky nebo léky (anafylaktický šok, těžký astmatický záchvat) .

Popis intervence (intervencí) (včetně sledování) / výběr informací / extrakce dat U 396 po sobě jdoucích souhlasných pacientů s karcinomem prostaty, kteří splňují kritéria studie, je proveden standardizovaný diagnostický protokol. Protokol zahrnuje jak standardní CT a PLND, tak i novou techniku ​​MRL.

CT skenování bude prováděno pomocí nejmodernějších šroubovicových CT skenerů s tloušťkou řezu maximálně 5 mm, se souvislými řezy, po podání intravenózního a orálního kontrastu. Na CT skenu budou lymfatické uzliny hodnoceny jako pozitivní na základě kritérií velikosti a tvaru, které popsal Jager et al.[Jager96]. MR vyšetření bude prováděno pomocí nejmodernějšího vybavení (to je při síle magnetického pole 1,5 nebo 1,0 T s použitím cívky s fázovým polem těla) a sekvencí. 24 až 36 hodin po intravenózní infuzi USPIO (velikost částic 35 nm; Sinerem, Guerbet, Paříž, Francie) v dávce 2,6 mg Fe/kg budou pořízeny MR snímky pomocí 3-rozměrného T1 váženého GRE s vysokým rozlišením, a 2-rozměrné T2*-vážené sekvence GRE. T2*-váha bude získána v axiální a "obturátorové" rovině. 3D sekvence budou vyhodnoceny čtením měkkých kopií pomocí multiplanární rekonstrukce na pracovní stanici. Na snímcích MRL bude uzel považován za benigní, pokud na T2* vážených snímcích MR vykazuje snížení intenzity signálu zahrnující celý uzel, jinak bude považován za metastatický.

Snímky CT a MR budou nezávisle posuzovány dvěma čtečkami na místě a dvěma centralizovanými čtečkami. Čtenáři CT si navzájem neuvědomují výsledky a nálezy MR a naopak. Před zahájením studie bude implementován protokol MRI a kvalita obrazu bude testována hlavním řešitelem. Během studie bude prováděna pravidelná kontrola kvality CT i MRL snímků, aby byly zajištěny optimální výsledky. Před vstupem pacientů zorganizuje hlavní zkoušející výukový kurz s cílem optimalizovat interpretaci snímků MRL. K tomuto účelu bude použit soubor snímků z pilotní studie zobrazující normální a abnormální uzliny. Výsledky CT i MRL budou použity pro další hodnocení a léčbu. Pokud je nalezen pozitivní zvětšený uzel, bude proveden pokus o FNAB řízenou obrazem. Pokud jsou metastázy potvrzeny, PLND se neprovádí. Když CT nebo MRL ukáží malý pozitivní (< 10 mm) uzel, bude mít pacient PLND naváděný obrazem. Pokud jsou CT a MRL negativní, bude následovat také PLND. V případě, že se metastáza prokáže buď biopsií FNAB nebo histopatologickým vyšetřením po PLND, bude pacientovi namísto prostatektomie nebo radioterapie podstoupena hormonální léčba. Pokud jsou uzliny negativní, pacienti podstoupí buď prostatektomii nebo radioterapii.

PLND sestává buď z otevřené nebo laparoskopické resekce, při které jsou resekovány obturátorové lymfatické uzliny, zevní ilické a hypogastrické uzliny na obou stranách. Výsledky zobrazení jsou známy před operací urologovi. Dostane schematický nákres, na kterém radiolog označí všechny viditelné uzly MR snímků ve vztahu k ilickým cévám, specifikuje normální i podezřelé. Urolog bude požádán o disekci jak normálně vypadajících lymfatických uzlin, tak těch, které se zdají zvětšené, se zvláštním zřetelem na patologické uzliny na CT a MR snímcích. Také bude dotázán, zda jsou resekované uzliny uvnitř nebo mimo jeho "chirurgické zorné pole". Během operace budou resekované uzliny umístěny na mřížku, která ukazuje jejich polohu, která bude následně odeslána na oddělení patologie k dalšímu posouzení. Patolog označí normální a metastatické uzliny na identickém obrázku, jaký poskytl urologovi. Histopatologické vyšetření uzlin zahrnuje barvení hematoxylinem a eosinem a pokud možno barvení prostatickým specifickým antigenem (PSA).

Výsledky přesnosti, senzitivity, specificity, negativní a pozitivní prediktivní hodnoty budou vypočteny pro různé techniky. Vzhledem k tomu, že tkáň lymfatických uzlin bude dostupná od všech pacientů ve studii, buď biopsií, laparoskopickou nebo laparotomickou PLND, bude histologické vyšetření považováno za zlatý standard pro přítomnost nebo nepřítomnost metastáz. Nakonec se provedou koncová měření (viz níže) a spočítají se náklady. Rovněž bude učiněn pokus vybrat podskupinu pacientů na základě informací před zobrazením, u kterých není zobrazení nákladově efektivní.

Primární a sekundární výsledné parametry (teoretické a provozní) Primární výsledné parametry se týkají hodnot přesnosti MRL i CT, kterými jsou senzitivita, specificita a pozitivní a negativní prediktivní hodnoty obou diagnostických testů. Sekundární výsledné míry jsou náklady na pacienta pro každou strategii. Kromě toho bude součástí analýzy kvalita života po 6 měsících sledování s cílem prozkoumat myšlenku, že jak diagnostické, tak terapeutické strategie vedou ke srovnatelnému výsledku na úrovni pacienta.

Výpočet velikosti vzorku (motivační předpoklady) a proveditelnost náboru Na základě pilotní studie u pacientů s rakovinou prostaty (viz výše) se očekává, že citlivost MRL bude 90 % s NPV 96 %. Očekává se, že procento pacientů s pozitivními uzlinami bude 26 %. V této studii máme v úmyslu posoudit přesnost nového diagnostického testu (MRL). Konkrétně nemáme v úmyslu hodnotit statisticky významný rozdíl mezi diagnostickým výkonem CT a MRL. Důvodem je to, že se domníváme, že takový statisticky významný rozdíl sám o sobě nemá klinický význam. Je to pouze diagnostická výkonnost samotné MRL, která je klíčovým faktorem, zda bude test implementován do klinické praxe či nikoliv. Výkonové analýzy byly proto založeny na spolehlivosti odhadů validity. Podle článku Buderera [Buderera] jsme vyhodnotili velikost vzorku potřebnou k získání šířky 6 % 95% intervalu spolehlivosti kolem citlivosti a specificity. S očekávanou senzitivitou, specificitou a prevalencí pacientů s pozitivními uzlinami je pro studii zapotřebí 376 pacientů k posouzení spolehlivosti nového diagnostického testu (MRL) nezávisle na jiném testu. Vzhledem k procentu 5% ztracených při sledování bude do studie zahrnuto 396 pacientů.

Analýza a prezentace/syntéza dat CT, MRL a PLND budou prováděny a interpretovány standardizovaným způsobem (viz „popis intervence“). Vyhodnocování obrazových nálezů budou nezávisle na sobě provádět 2 čtenáři na místě a 2 centralizovaní čtenáři. Pro testování reprodukovatelnosti bude míra shody mezi pozorovateli kvantifikována pomocí kappa statistiky. Diagnostická přesnost citlivost, specificita, negativní prediktivní a pozitivní prediktivní hodnota pre-CT a MRL budou stanoveny ve vztahu k PLND a histopatologickým nálezům s 95% intervalem spolehlivosti. Statistická analýza bude provedena pomocí softwaru SAS. Další uzly nalezené PLND na základě obrazových nálezů budou zaznamenány.

Rozhodovací analytický model bude indikovat pravděpodobnost, že je pacient s rakovinou prostaty diagnostikován správně, pokud jde o metastázy v lymfatických uzlinách. Očekávané náklady obou strategií, jedné s MRL a jedné bez, budou vypočteny kombinací pravděpodobností výskytu klinických příhod a souvisejících nákladů. Víceproměnná nejistota dat použitých v modelu bude zkoumána pomocí pravděpodobnostní analýzy citlivosti. Rozdělení proměnných, která mají být použita v této analýze nejistoty, budou odrážet nejistotu těchto proměnných zjištěnou v empirické studii. Pro použité pravděpodobnosti bude určen interval spolehlivosti a pro proměnné indikující náklady bude základem pro tuto pravděpodobnostní analýzu citlivosti rozsah nákladových cen zjištěný v zúčastněných nemocnicích. Tímto způsobem lze určit nejistotu rozdílu v nákladech obou strategií. V případě, že jedna ze strategií bude dražší a účinnější, pokud jde o výsledek pacienta, bude vypočítán přírůstkový poměr nákladové efektivity, jako jsou dodatečné diagnostické náklady na dalšího pacienta, který byl správně diagnostikován. Nejistota spojená s tímto poměrem bude prezentována v křivce přijatelnosti nákladové efektivity. Jednosměrná analýza citlivosti se budou měnit důležitá data přesnosti, stejně jako četnost falešně pozitivních a falešně negativních hodnot MRL, aby bylo možné studovat dopad možné modifikace účinnosti po zavedení MRL z této klinické studie v každodenní zdravotní péči. praxe. Vliv těchto parametrů na výsledky modelování bude indikován úpravou křivky přijatelnosti nákladové efektivity.

Ekonomické hodnocení: obecné úvahy Ekonomické hodnocení se zaměří na srovnání dvou diagnostických strategií v kombinaci s terapeutickým sledováním za účelem stanovení přítomnosti nebo nepřítomnosti metastáz v pánevních lymfatických uzlinách u pacientů s karcinomem prostaty buď pomocí MRL nebo CT v kombinaci s PLND. Empirická studie je nekomparativní observační studií, proto bude ekonomické hodnocení založeno na rozhodovacím analytickém modelu využívajícím data z observační studie porovnávající dvě možné diagnostické strategie: MRL versus CT a PLND. Obecné úvahy motivující návrh ekonomického hodnocení jsou následující: ačkoli se očekává, že MRL ve srovnání s CT v kombinaci s PLND povede k přesnější, a tedy adekvátnější léčbě pacienta s karcinomem prostaty, dlouhodobý výsledek pacienta neočekává se, že se bude mezi strategiemi lišit. Ekonomické hodnocení je proto založeno na principech analýzy minimalizace nákladů. Diferenciálním přístupem jsou pacienti sledováni po dobu 6 měsíců, protože tato doba pokryje očekávané a nejdůležitější rozdíly v diagnostické a terapeutické péči a tím i přímé zdravotní náklady. Vzhledem ke specifické populaci pacientů v této studii se neočekává, že by se nelékařské náklady mezi skupinami pacientů lišily, a proto je základem pro analýzy perspektiva zdravotní péče, což naznačuje, že předmětem studie jsou pouze náklady na zdravotní péči. Výzkumná otázka ekonomického hodnocení zní: povede to ke snížení -a kolik - nákladů na diagnostiku a nákladů na terapeutické důsledky při stejné kvalitě života v časovém horizontu 6 měsíců?

Ekonomické hodnocení: analýza nákladů V rozhodovacím analytickém modelu MRL nebo CT v kombinaci s PLND povede k různým terapeutickým postupům. Analýza nákladů odrážející tyto postupy bude založena na empirickém sběru dat. Analýza nákladů se skládá ze dvou hlavních částí. Za prvé, na úrovni pacienta budou prospektivně měřeny objemy diagnostické a terapeutické péče pomocí standardizovaných Case Report Forms (CRF). V každé zúčastněné nemocniční výzkumné sestry budou sestry registrovat do CRF, kolikrát pacient navštívil ambulantní oddělení, počet dní v nemocnici (rozlišujeme běžnou péči a intenzivní péči), počet a druh diagnostických postupů (MRL, CT, histologické vyšetření), typ a počet operací (biopsie, laparoskopická disekce lymfatických uzlin, laparotomická disekce lymfatických uzlin, posledně jmenovaná v kombinaci s radikální prostatektomií), doba trvání konkrétních operací, počet a délka radioterapeutických sezení, zúčastněný personál množství a druh farmaceutických terapií (např. hormonální terapie, léky proti bolesti) a tak dále. Důležitým aspektem v analýze nákladů jako vstup pro rozhodovací analytický model jsou náklady související s falešně pozitivními a falešně negativními výsledky ohledně MRL a CT v kombinaci s PLND. Tato část CRF bude navržena a pilotně testována v prvních měsících studie. Druhá část analýzy nákladů sestává ze stanovení nákladových cen pro každý parametr objemu, aby se mohly použít k vynásobení objemů registrovaných pro každého zúčastněného pacienta. Nizozemské směrnice pro provádění farmakoekonomických studií. [CVZ] a budou použity směrnice pro analýzy nákladů.[Oostenbrink] Vzhledem k pohledu studie na zdravotní péči budou v analýze nákladů použity aproximace skutečných integrálních nákladů. Jako základ pro kalkulace nákladových cen v každé zúčastněné nemocnici na základě standardizovaných metod výpočtu bude provedena nákladová studie, jejímž výsledkem bude několik odhadů nákladové ceny. Pro základní analýzu bude použit vážený průměr (s použitím počtu pacientů zahrnutých do studie každou zúčastněnou nemocnicí). V rozsáhlých analýzách citlivosti bude použito rozpětí výsledných nákladových cen a referenční hodnoty, jsou-li k dispozici, uvedené v národních pokynech pro každou objemovou položku.

Ekonomické hodnocení: analýza výsledku pacienta Jako hlavní výsledek observační studie bude stanoveno několik parametrů pro přesnost MRL oproti CT v kombinaci s PLND. Ačkoli se neočekává žádný rozdíl v konečném výsledku pacienta (přežití), správná a nesprávná diagnóza stavu pánevních lymfatických uzlin pacienta může vést k různým krátkodobým účinkům na výsledek pacienta. Pro prozkoumání těchto možných rozdílů se v observační studii předpokládá měření kvality života. Popis specifické a generické kvality života pacienta s karcinomem prostaty bude podán na základě měření příjmu pomocí UCLA indexu karcinomu prostaty a MOS krátké formy 36 (SF36). Index rakoviny prostaty UCLA lze použít u mužů s rakovinou prostaty a lze jej podat přibližně za 20 minut. Zahrnuje šest domén specifických pro onemocnění k měření funkce a dysfunkce v močové, sexuální a střevní oblasti. SF36 studuje oblasti fyzického fungování, problémy s fungováním rolí v důsledku emočních problémů, bolest, duševní zdraví, vitalitu a celkové vnímání zdraví. Uvádí však každou doménu v hodnotě mezi 0 a 100, aniž by však generoval obecné skóre. Tento nástroj se používá v široké škále populací pacientů a je považován za spolehlivý, platný a citlivý. Na konci sledování (6 měsíců po příjmu) vyplní zúčastnění pacienti stejnou sadu dotazníků. Analýza těchto dat se zaměří na zkoumání možného rozdílu ve změně kvality příjmu formy života do konce sledování mezi pacienty, u kterých byl stav metastáz v pánevních lymfatických uzlinách (přítomný nebo nepřítomný) diagnostikován správně okamžitě nebo původně zapomenut. V případě, že rozdíl existuje v rozporu s našimi očekáváními, budou tyto výsledky pacientů použity v rozhodovacím analytickém modelu a povedou k analýze efektivnosti nákladů namísto analýzy minimalizace nákladů.

Časový harmonogram Zahrnout informace o organizaci a plánování Doba studia je 3 roky. V prvních 3 měsících (měsíc 1-3) budou optimalizovány diagnostické protokoly s měsíčními společnými schůzkami všech zúčastněných center. Během následujícího období zařazení (měsíc 4 až 29) budou shromažďována data a plenární zasedání se budou konat jednou za 3 měsíce nebo v případě potřeby častěji. Koordinaci mezi centry dále usnadňují zpočátku týdenní a později ve studii měsíční setkání hlavního řešitele a výzkumného personálu (výzkumných pracovníků, výzkumných sester, administrativního personálu). V tomto období bude zahrnuto 396 po sobě jdoucích souhlasných pacientů a výsledek diagnostických testů je hodnocen po 3, 12 a 20 měsících (respektive 7, 16 a 24 měsících). V tomto období se také provádějí inter- a intra-observer variační studie.

Všichni pacienti dokončí studii do 29 měsíců. Údaje budou shromažďovány v zúčastněných nemocnicích jednotným způsobem (CRF) a zaslány do UMC Nijmegen. V závěrečném období (měsíc 29-35) bude provedena analýza ekonomických aspektů (modelovací studie) oddělením hodnocení lékařské technologie UMC Nijmegen. V posledním měsíci budou výsledky studie hlášeny a budou předloženy praktické pokyny.

Průběžná analýza výsledků CT a MRL (senzitivita, specificita, NPV. PPV , přesnost) bude provedena po 150 pacientech. Protože negativní prediktivní hodnota MRL by měla být alespoň 90 %. NPV se vyjadřuje vzorcem:

NPV= spec (1-prevalence) spec (1-prevalence) + prevalence (1-sens) Zejména citlivost a NPV MRL jsou kritické. Za předpokladu fixní specificity 93 % a fixní prevalence pozitivních uzlin 26 %, by senzitivita měla být alespoň 70 %, aby se získala negativní prediktivní hodnota 90 %. Studie bude zastavena, pokud je senzitivita statisticky významně menší než 70 %. Za předpokladu binomického rozdělení jsou hraniční body pro citlivost při n=150 62 %. Pro NPV je mezní hodnota, která je výrazně nižší než 90 %, 83,5 %.

Ačkoli nízká specificita nepovede k odlišným diagnostickým výsledkům a nedojde ke zvýšení nákladů, studie bude zastavena, pokud bude specificita nižší než 75 % po 150 pacientech, protože nižší specificita bude mít negativní vliv na přijetí (a tedy provádění) MLR.