前立腺癌における MR-Lymphography およびリンパ節病期分類

提案された研究の目的 この研究の最初の目的は、MRL が現在使用されている前立腺癌患者の CT スキャンや PLND などのリンパ節病期診断法に取って代わることができるかどうかを評価することです。 2 番目の目的は、診断コストと治療結果のコストにこの新しい手法を実装する効果を決定することです。 3 番目の方法論的目的は、診断テストの評価のためのプロトコルを開発することです。

提案された研究の研究課題を定義する

1. 新しいリンパ節病期診断法 (MRL) を用いたパイロット研究の結果、特に高い感度 (92%) と高い陰性適中率 (96%) を他の研究者が再現できるか?
2. MRL は、CT やリンパ節郭清と比較して、前立腺癌患者の正常サイズのリンパ節における小さなリンパ節転移の検出率を向上させることができますか?
3. MRL は、その高い陰性適中率に基づいて、将来 CT および PLND に取って代わるべきですか?
4. 交換により、診断コストと治療結果のコストが減少し、6 か月の期間を使用して同等の生活の質が得られますか?

研究デザイン (動機付け) 前立腺癌患者の骨盤リンパ節転移を検出するために MRL と CT および PLND を比較する研究のデザインは 2 つの部分からなります。

最初に診断オプションの精度を研究するために、連続した患者はMRLとCTの両方を受け、さらなる診断および治療措置は、転移を示した検査に関係なく、リンパ節転移の有無に依存します。 両方の検査がすべての参加患者で実施され、両方の調査が別々に行われ、独立して読み取られるという事実を考えると、(無作為化された) 比較研究は必要ありません。 負の MRL は PLND (症例の 72% のパイロットに基づく) に、正の MRL (28%) は生検につながるため、この観察研究により、すべての患者の MRL と CT の結果をゴールド スタンダードと比較することができます (組織学的所見）。 PLND を受ける予定の患者では、PLND の結果を CT および MRL の結果と直接比較することができます。 画像所見が PLND の指針となるため、これらの患者では画像診断技術の付加価値も得られます。 余分なイメージ ポジティブ ノードの削除が評価されます。

研究の 2 番目の部分は、さらなる診断および治療の一連の行動と組み合わせた、両方の画像化戦略の経済的側面の分析に関するものです。 この側面を研究するための設計は、意思決定分析モデルになります。 意思決定分析の最初のステップは、モデルの構造の設計です。 モデルは、MRL に基づく代替の臨床戦略と比較して、現在の臨床戦略を反映します。 意思決定分析のこのステップは、概念モデル構造を設計できるようにするために文献を検討することです。 モデル構造について議論し、検証するために、参加病院の放射線科医と泌尿器科医の会議が開催されます。 モデリング研究の次の段階は、確率、費用、および患者転帰データをモデルに適用することです。 研究の経験的部分は、必要なデータを提供します。

研究集団/データソース/検索戦略の選択基準 PLNDが予定されている組織学的に証明された前立腺癌を有するすべての患者は、研究に適格です。 患者は、リンパ節転移のリスクが中程度または高い場合にのみ含まれます (PSA > 10 ng/ml、およびグリーソンスコア > 6)。 18 歳未満の患者、MRI の禁忌（閉所恐怖症、ペースメーカー、脳内手術用クリップなど）のある患者、および造影剤または薬物に対する重度のアレルギー歴のある患者（アナフィラキシー ショック、重度の喘息発作）は除外されます。 .

介入の説明（フォローアップを含む）/情報の選択/データ抽出 396 人の同意のある継続的な前立腺癌患者で、研究基準を満たし、標準化された診断プロトコルが実行されます。 このプロトコルには、標準の CT と PLND の両方に加えて、新しい MRL 技術も含まれています。

CTスキャンは、静脈造影剤および口腔造影剤の入院後、連続したスライスで最大5 mmのスライス厚を使用して最先端のヘリカルCTスキャナーで実行されます。 CT スキャンでは、Jager らによって記述されたサイズと形状の基準に基づいて、リンパ節が陽性と評価されます[Jager96]。 MR 検査は、最先端の機器 (つまり、ボディ フェーズド アレイ コイルを使用した磁場強度 1.5 または 1.0 T) とシーケンスを使用して実行されます。 2.6 mg Fe/kg の用量で USPIO (粒子サイズ 35 nm; Sinerem, Guerbet, Paris, France) を静脈内注入してから 24 ～ 36 時間後に、高解像度 3 次元 T1 強調 GRE を使用して MR 画像を取得します。および 2 次元の T2* 加重 GRE シーケンス。 T2 * 加重は、軸方向および「閉塞」面で取得されます。 3D シーケンスは、ワークステーションでの多平面再構成を使用したソフトコピー読み取りによって評価されます。 MRL 画像では、T2* 強調 MR 画像で結節全体を含む信号強度の低下が見られる場合、その結節は良性と見なされます。それ以外の場合は、転移性と見なされます。

CT および MR 画像は、2 人のオンサイト リーダーと 2 人の中央リーダーによって個別に評価されます。 CT リーダーは、お互いの結果や MR 所見を認識しておらず、その逆も同様です。 研究の開始前に MRI プロトコルが実装され、主任研究員が画質をテストします。 研究中、最適な結果を確保するために、CT 画像と MRL 画像の両方の定期的な品質管理が行われます。 患者を入力する前に、MRL 画像の解釈を最適化するために、主任研究者によって学習コースが編成されます。 この目的のために、正常および異常なノードを示すパイロット研究からの一連の画像が使用されます。 CTとMRLの両方の結果は、さらなる評価と治療に使用されます。 正の拡大結節が見つかった場合、画像誘導 FNAB が試行されます。 転移が確認された場合、PLND は行われません。 CT または MRL のいずれかが小さな陽性 (< 10 mm) のリンパ節を示す場合、患者は画像誘導 PLND を受けます。 CT と MRL が陰性の場合、PLND も続きます。 PLND 後の FNAB 生検または組織病理学的検査のいずれかで転移が証明された場合、患者は前立腺切除術または放射線療法の代わりにホルモン療法を受けます。 結節が陰性の場合、患者は前立腺切除術または放射線療法を受けます。

PLND は、切開または腹腔鏡下切除のいずれかで構成され、両側の閉鎖リンパ節、外腸骨および下腹部リンパ節が切除されます。 イメージングの結果は、泌尿器科医によって術前に知られています。 彼は、放射線科医が正常な血管と疑わしい血管の両方を指定して、腸骨血管に関連する MR 画像のすべての可視ノードを示す概略図を受け取ります。 泌尿器科医は、CT および MR 画像上の病理学的リンパ節に特に注意を払いながら、正常に見えるリンパ節と肥大しているように見えるリンパ節の両方を解剖するよう求められます。 また、切除した結節が「手術視野」内にあるか外にあるかを尋ねられます。 手術中、切除された結節はその位置を示すグリッド上に配置され、その後さらなる評価のために病理部門に送られます。 病理医は、泌尿器科医に提供されたものと同じ図面に正常および転移性ノードを示します。 結節の組織病理学的検査には、ヘマトキシリンおよびエオシンによる染色、および可能であれば前立腺特異抗原 (PSA) 染色が含まれます。

精度、感度、特異性、陰性および陽性適中率の結果は、さまざまな手法で計算されます。 リンパ節組織は、生検、腹腔鏡検査、または開腹 PLND のいずれかによって研究のすべての患者から入手できるため、組織学的検査は転移の有無のゴールド スタンダードと見なされます。 最後に、最終測定 (以下を参照) が実行され、コストが計算されます。 また、イメージング前の情報に基づいて、イメージングが費用対効果の低い患者のサブグループを選択する試みも行われます。

一次および二次結果パラメーター (理論的および運用的) 一次結果パラメーターは、両方の診断検査の感度、特異度、および陽性および陰性の予測値である、MRL と CT の両方の精度数値に関係します。 副次評価項目は、各戦略の患者 1 人あたりの費用です。 これに加えて、診断戦略と治療戦略の両方が患者レベルで同等の結果をもたらすという考えを探求するために、6か月のフォローアップ後の生活の質が分析の一部になります。

サンプルサイズの計算 (動機付けの仮定) と採用の実現可能性 前立腺癌患者のパイロット研究 (上記参照) に基づくと、MRL の感度は 90%、NPV は 96% であると予想されます。 リンパ節陽性の患者の割合は 26% と予想されます。 この研究では、新しい診断テスト (MRL) の精度を評価する予定です。 特に、CT と MRL の診断性能の統計的に有意な差を評価するつもりはありません。 この理由は、そのような統計的に有意な差自体は臨床的に関連性がないと考えているためです。 テストが臨床現場に実装されるかどうかの重要な要因は、単に MRL 自体の診断性能です。 したがって、検出力分析は妥当性推定の信頼性に基づいていました。 Buderer の論文 [Buderer] に従って、感度と特異度の 95% 信頼区間の 6% の幅を得るために必要なサンプル サイズを評価しました。 予想される感度、特異度、および陽性リンパ節を有する患者の有病率により、他の検査とは無関係に新しい診断検査 (MRL) の信頼性を評価するための研究には、376 人の患者が必要です。 追跡調査で 5% の割合で失われた場合、396 人の患者が研究に含まれます。

データ分析と提示/統合 CT、MRL、および PLND は、標準化された方法で実行および解釈されます (「介入の説明」を参照)。 画像所見の評価は、2 人のオンサイト リーダーと 2 人の中央リーダーによって独立して行われます。 再現性をテストするために、オブザーバー間の一致度をカッパ統計で定量化します。 CT前およびMRLの診断精度の感度、特異性、陰性適中率および陽性適中率は、95%信頼区間でPLNDおよび組織病理学的所見に関連して決定される。 統計分析は、SAS ソフトウェアを使用して実行されます。 画像の結果に基づいて PLND によって検出された追加のノードが記録されます。

決定分析モデルは、前立腺癌患者がリンパ節転移に関して正しく診断される確率を示します。 MRL を使用する場合と使用しない場合の両方の戦略の予想コストは、発生する臨床イベントの確率と関連するコストを組み合わせることによって計算されます。 モデルで使用されるデータの多変数不確実性は、確率的感度分析を使用して調査されます。 この不確実性分析で使用される変数の分布は、実証研究で見つかったこれらの変数の不確実性を反映します。 使用される確率については、信頼区間が決定され、費用を示す変数については、参加病院で見つかった費用価格の範囲が、この確率的感度分析の基礎となります。 このようにして、両方の戦略のコストの違いの不確実性を判断できます。 戦略の 1 つがより高価で、患者の転帰の点でより効果的である場合、正しく診断された追加の患者ごとの追加の診断コストなどの増分費用対効果比が計算されます。 この比率を取り巻く不確実性は、費用対効果の許容曲線で示されます。 一方向感度分析では、MRL の偽陽性率や偽陰性率などの重要な精度データが変化し、日常のヘルスケアにおけるこの臨床研究からの MRL の実装後に修正される可能性のある有効性の影響を研究します。練習。 モデリング結果に対するこれらのパラメーターの影響は、費用対効果の許容曲線を調整することによって示されます。

経済的評価：一般的な考慮事項 経済的評価は、MRL または PLND と組み合わせた CT による前立腺癌患者の骨盤リンパ節転移の有無を判断するための治療フォローアップと組み合わせた 2 つの診断戦略の比較に集中します。 実証研究は非比較観察研究であるため、経済的評価は、MRL と CT および PLND の 2 つの可能な診断戦略を比較する観察研究のデータを使用した決定分析モデルに基づいて行われます。 経済的評価の設計を動機付ける一般的な考慮事項は次のとおりです。PLND と組み合わせた CT と比較して MRL は、前立腺癌患者のより正確で適切な治療につながることが期待されますが、長期的な患者の転帰は戦略間で異なるとは予想されません。 したがって、経済評価はコスト最小化分析の原則に基づいています。 ディファレンシャル アプローチを使用して、患者は 6 か月間フォローアップされます。これは、この期間が、診断および治療ケアにおける予想される最も重要な違いをカバーし、したがって直接的な医療費をカバーするためです。 この研究の特定の患者集団のため、非医療費は患者グループ間で異なるとは予想されません。したがって、医療費のみが研究の対象であることを示す、医療の観点が分析の基礎となります。 経済的評価の研究課題は次のとおりです。これにより、6 か月の期間を使用して、同等の生活の質で診断コストと治療結果のコストが削減されるか (および削減されるか)。

経済的評価: コスト分析 意思決定分析モデルでは、MRL または CT を PLND と組み合わせることで、さまざまな治療方針が導き出されます。 これらの一連の行動を反映するコスト分析は、経験的なデータ収集に基づいて行われます。 コスト分析には、2 つの主要部分があります。 まず、患者レベルでは、標準化された症例報告フォーム (CRF) を使用して、診断および治療ケアの量を前向きに測定します。 参加している各病院の研究看護師は、患者が外来患者部門を訪れた回数、入院日数 (通常のケアと集中治療の区別)、診断手順の数と種類 (MRL、CT、組織学的検査）、手術の種類と回数（生検、腹腔鏡下リンパ節郭清、開腹リンパ節郭清、後者は根治的前立腺全摘除術との併用）、特定の手術の期間、放射線治療セッションの回数と期間、関係する人員、薬物療法の量と種類 (例: ホルモン療法、鎮痛剤）など。 意思決定分析モデルの入力としてのコスト分析の重要な側面は、PLND と組み合わせた MRL と CT に関する偽陽性と偽陰性に関連するコストです。 CRF のこの部分は、調査の最初の数か月で設計され、パイロット テストが行​​われます。 コスト分析の 2 番目の部分は、参加している各患者に登録されたボリュームを乗算するためにこれらを使用するために、各ボリューム パラメータのコスト価格を決定することで構成されます。 薬剤経済学研究を実施するためのオランダのガイドライン。 [CVZ] およびコスト分析のガイドラインが使用されます。[Oostenbrink] 調査のヘルスケアの観点から、コスト分析では実際の積分コストの概算が使用されます。 標準化された計算方法に基づく各参加病院の原価計算の基礎として、原価調査が実行され、原価のいくつかの見積もりが得られます。 ベースライン分析では、加重平均（各参加病院による研究に含まれる患者数を使用）が使用されます。 得られた原価の範囲、および入手可能な場合は、各ボリューム項目の国内ガイドラインに記載されている参照値が、広範な感度分析に使用されます。

経済的評価：患者転帰分析 観察研究の主な結果として、PLND と組み合わせた場合の MRL 対 CT の精度に関するいくつかのパラメーターが決定されます。 患者の最終転帰（生存）に違いはないと予想されますが、患者の骨盤リンパ節の状態の正確な診断と不正確な診断は、患者の転帰に異なる短期的な影響をもたらす可能性があります。 これらの可能な違いを調査するために、生活の質の測定が観察研究で予見されています。 前立腺癌患者の疾患特異的および一般的な生活の質の説明は、それぞれ UCLA 前立腺癌指数および MOS short form 36 (SF36) を使用した摂取量測定に基づいて与えられます。 UCLA Prostate Cancer Index は、前立腺がんの男性に使用でき、約 20 分で投与できます。 これには、尿、性的、および腸のドメインの機能と機能障害を測定するための 6 つの疾患固有のドメインが含まれています。 SF36 は、身体機能、感情的な問題による役割機能の問題、痛み、精神的健康、活力、および一般的な健康認識の領域を研究します。 ただし、一般的なスコアは生成せずに、各ドメインを 0 ～ 100 の数字で報告します。 この機器は、さまざまな患者集団に適用され、信頼性、有効性、感度が高いと考えられています。 フォローアップの終わり（摂取後6か月）に、参加患者は同じ一連のアンケートに回答します。 これらのデータの分析は、骨盤リンパ節転移の状態（存在または非存在）がすぐに正しく診断されたか、最初に見逃された患者の間で、フォローアップ終了までの生活の質の変化の可能性のある違いを調査することに集中します。 私たちの期待に反して違いが存在する場合、これらの患者の転帰は意思決定分析モデルで使用され、費用最小化分析ではなく費用対効果分析につながります。

タイム スケジュール 組織と計画に関する情報を含める 学習期間は 3 年間です。 最初の 3 か月 (1 か月から 3 か月) に、診断プロトコルが最適化され、参加しているすべてのセンターが毎月参加する会議が行われます。 次の包含期間 (4 か月目から 29 か月目) の間、データが収集され、3 か月に 1 回、または必要に応じてそれ以上の頻度で本会議が開催されます。 センター間の調整は、主任研究者と研究担当者 (研究フェロー、研究看護師、管理担当者) の最初は毎週、その後は毎月の研究会議によってさらに促進されます。 この期間には、396 人の連続した同意患者が含まれ、診断テストの結果は 3、12、および 20 か月後 (それぞれ 7、16、および 24 か月) に評価されます。 観察者間および観察者内変動研究もこの期間に行われます。

すべての患者は、29か月以内に研究を完了します。 データは参加病院で統一された方法 (CRF) で収集され、UMC ナイメーヘンに送信されます。 最後の期間 (29 ～ 35 か月) では、UMC ナイメーヘンの医療技術評価部門が経済的側面の分析 (モデリング研究) を実施します。 最後の月には、調査結果が報告され、実践ガイドラインが提示されます。

CT および MRL の結果の中間分析 (感度、特異度、NPV. PPV、精度）は、150人の患者の後に実行されます。 MRL の陰性適中率は少なくとも 90% である必要があります。 NPV は次の式で表されます。

NPV= スペック (1-有病率) スペック (1-有病率) + 有病率 (1-sens) 特に MRL の感度と NPV は重要です。 93% の一定の特異性と 26% の一定の陽性結節の有病率を仮定すると、90% の陰性適中率を得るには、感度は少なくとも 70% である必要があります。 感度が統計的に有意に 70% を下回った場合、研究は中止されます。 二項分布を仮定すると、n=150 での感度のカットオフ ポイントは 62% です。 NPV のカットオフ値は 90% を大幅に下回り、83.5% です。

特異度が低くても異なる診断結果が得られるわけではなく、費用が増加することはありませんが、特異度が低いと受け入れに悪影響を及ぼすため、150 人の患者の後に特異度が 75% を下回った場合、研究は中止されます (およびしたがって、MRL の実装)。