МР-лимфография и определение стадии лимфатических узлов при раке предстательной железы

Цель(и) предлагаемого исследования Первая цель этого исследования состоит в том, чтобы оценить, может ли MRL заменить используемые в настоящее время методы стадирования узлов, такие как КТ-сканирование и PLND, у пациентов с раком предстательной железы. Вторая цель состоит в том, чтобы определить влияние внедрения этой новой методики на диагностические затраты и затраты на терапевтические последствия. Третья, методологическая, цель заключается в разработке протокола оценки диагностических тестов.

Определить исследовательские вопросы предлагаемого исследования

1. Могут ли результаты — особенно высокая чувствительность (92%) и высокая отрицательная прогностическая ценность (96%) — пилотного исследования с новой методикой стадирования узлов (MRL) быть воспроизведены другими исследователями?
2. Может ли MRL повысить частоту выявления метастазов в небольшие узлы в узлах нормального размера у пациентов с раком предстательной железы по сравнению с КТ и лимфодиссекцией?
3. Должен ли MRL заменить CT и PLND в будущем, исходя из его высокой отрицательной прогностической ценности?
4. Приведет ли замена к снижению стоимости диагностики и стоимости терапевтических последствий при одинаковом качестве жизни с использованием временного горизонта в 6 месяцев?

Дизайн исследования (мотивация) Дизайн исследования по сравнению MRL с КТ и PLND для выявления метастазов в тазовых лимфатических узлах у пациентов с раком предстательной железы состоит из двух частей.

Сначала для изучения точности диагностических вариантов последовательные пациенты будут подвергнуты как MRL, так и CT, а дальнейшие диагностические и терапевтические действия будут зависеть от отсутствия или наличия метастазов в лимфатических узлах, независимо от теста, который выявил метастазы. Учитывая тот факт, что оба теста проводятся у каждого участвующего пациента и что оба исследования будут проводиться отдельно и считываться независимо друг от друга, (рандомизированное) сравнительное исследование не требуется. Поскольку отрицательный MRL приведет к PLND (на основе пилотного исследования в 72% случаев), а положительный MRL (28%) — к биопсии, это обсервационное исследование позволяет сравнить результаты MRL и КТ всех пациентов с золотым стандартом ( гистологические данные). У пациентов, которым будет проведена PLND, результаты PLND можно непосредственно сравнивать с результатами КТ и MRL. Поскольку результаты визуализации будут определять PLND, у этих пациентов также дополнительная ценность методов диагностической визуализации, например. будет оцениваться удаление дополнительных положительных узлов изображения.

Вторая часть исследования касается анализа экономических аспектов обеих стратегий визуализации в сочетании с дальнейшими диагностическими и терапевтическими курсами действий. Дизайн для изучения этого аспекта будет представлять собой аналитическую модель принятия решений. Первым шагом в анализе решений является проектирование структуры модели. Модель будет отражать текущие клинические стратегии по сравнению с альтернативной клинической стратегией, основанной на MRL. Этот этап анализа решений будет заключаться в обзоре литературы, чтобы иметь возможность разработать структуру концептуальной модели. Будет организована встреча рентгенологов и урологов участвующих больниц для обсуждения и утверждения структуры модели. Следующим этапом исследования моделирования будет применение в модели данных о вероятностях, затратах и ​​результатах лечения пациентов. Эмпирическая часть исследования предоставит необходимые данные.

Критерии отбора исследуемой популяции/источники данных/стратегия поиска Все пациенты с гистологически подтвержденным раком предстательной железы, которым назначена PLND, имеют право на участие в исследовании. Пациенты включаются только в том случае, если они имеют промежуточный или высокий риск метастазов в лимфатические узлы (ПСА > 10 нг/мл и сумма баллов по шкале Глисона > 6). Исключение составляют пациенты моложе 18 лет, пациенты с противопоказаниями к МРТ (например, клаустрофобия, кардиостимулятор, хирургические клипсы в головном мозге) и пациенты с тяжелой аллергией на контрастные вещества или лекарства в анамнезе (анафилактический шок, тяжелый приступ астмы). .

Описание вмешательства (вмешательств) (включая последующее наблюдение) / выбор информации / извлечение данных У 396 последовательных пациентов с раком предстательной железы, отвечающих критериям исследования, выполняется стандартизированный диагностический протокол. Протокол включает как стандартную КТ, так и PLND, а также новую методику MRL.

КТ-сканирование будет выполняться на современных спиральных КТ-сканерах с толщиной среза не более 5 мм, со смежными срезами, после введения внутривенного и перорального контраста. При компьютерной томографии лимфатические узлы оцениваются как положительные на основании критериев размера и формы, описанных Jager et al. [Jager96]. МРТ-обследование будет проводиться с использованием современного оборудования (то есть при напряженности магнитного поля 1,5 или 1,0 Тл с использованием нательной ФАР-катушки) и последовательностей. Через 24-36 часов после внутривенного введения USPIO (размер частиц 35 нм; Sinerem, Гербет, Париж, Франция) в дозе 2,6 мг Fe/кг будут получены МР-изображения с использованием трехмерного Т1-взвешенного GRE высокого разрешения, и двумерные T2*-взвешенные последовательности GRE. Т2*-взвешенные данные будут получены в аксиальной плоскости и плоскости «обтуратора». Трехмерные последовательности будут оцениваться путем считывания электронных копий с использованием многоплоскостной реконструкции на рабочей станции. На изображениях MRL узел будет считаться доброкачественным, если он показывает снижение интенсивности сигнала, затрагивающее весь узел на МРТ-изображениях, взвешенных по Т2*, в противном случае он будет считаться метастатическим.

Изображения КТ и МРТ будут оцениваться независимо двумя считывателями на месте и двумя централизованными считывателями. Читатели КТ не знают ни о результатах друг друга, ни о результатах МРТ, и наоборот. Перед началом исследования будет внедрен протокол МРТ, и главный исследователь проверит качество изображения. Во время исследования будет проводиться регулярный контроль качества изображений КТ и MRL, чтобы обеспечить оптимальные результаты. Перед вводом пациентов главный исследователь организует учебный курс для оптимизации интерпретации изображений MRL. Для этой цели будет использоваться набор изображений из пилотного исследования, показывающий нормальные и аномальные узлы. Результаты КТ и MRL будут использоваться для дальнейшей оценки и лечения. Если обнаружен положительный увеличенный узел, будет предпринята попытка FNAB под визуальным контролем. Если метастазы подтвердятся, PLND выполняться не будет. Когда КТ или МРТ показывают небольшой положительный (<10 мм) узел, пациенту будет назначена PLND под визуальным контролем. Если CT и MRL отрицательны, также последует PLND. В случае, если метастазы подтверждены биопсией FNAB или гистопатологическим исследованием после PLND, пациенту будет назначена гормональная терапия вместо простатэктомии или лучевой терапии. Если узлы отрицательные, пациенты будут подвергнуты либо простатэктомии, либо лучевой терапии.

PLND состоит из открытой или лапароскопической резекции, при которой удаляются запирательные лимфатические узлы, наружные подвздошные и подчревные узлы с обеих сторон. Результаты визуализации известны урологу до операции. Ему будет выдан схематический рисунок, на котором врач-рентгенолог укажет все видимые узлы МР-снимков по отношению к подвздошным сосудам, указав как нормальные, так и подозрительные. Уролога попросят препарировать как нормально выглядящие лимфатические узлы, так и те, которые кажутся увеличенными, уделяя особое внимание патологическим узлам на изображениях КТ и МРТ. Также его спросят, находятся ли резецированные узлы внутри или вне его «хирургического поля зрения». Во время операции резецированные узлы будут размещены на сетке, показывающей их местоположение, которая затем будет отправлена ​​в отделение патологии для дальнейшей оценки. Патолог укажет нормальные и метастатические узлы на чертеже, идентичном предоставленному урологу. Гистопатологическое исследование узлов включает окрашивание гематоксилином и эозином и, если возможно, окрашивание специфическим антигеном простаты (ПСА).

Результаты точности, чувствительности, специфичности, отрицательной и положительной прогностической ценности будут рассчитаны для различных методов. Поскольку ткань лимфатических узлов будет доступна у всех пациентов в исследовании, будь то биопсия, лапароскопическая или лапаротомная PLND, гистологическое исследование будет считаться золотым стандартом для выявления наличия или отсутствия метастазов. Наконец, будут выполнены конечные измерения (см. ниже) и будет рассчитана стоимость. Также будет предпринята попытка выбрать подгруппу пациентов на основе информации до визуализации, у которых визуализация нерентабельна.

Первичные и вторичные параметры результата (теоретические и операционные) Первичные параметры результата касаются показателей точности как MRL, так и CT, т.е. чувствительности, специфичности, а также положительных и отрицательных прогностических значений обоих диагностических тестов. Вторичными показателями результатов являются затраты на одного пациента для каждой стратегии. Кроме того, качество жизни после 6 месяцев наблюдения будет частью анализа, чтобы изучить идею о том, что как диагностические, так и терапевтические стратегии приводят к сопоставимому результату на уровне пациента.

Расчет размера выборки (мотивированные предположения) и возможность набора На основании пилотного исследования пациентов с раком предстательной железы (см. выше) ожидается, что чувствительность MRL составит 90% с NPV 96%. Ожидается, что процент пациентов с положительными узлами составит 26%. В этом исследовании мы намерены оценить точность нового диагностического теста (MRL). Мы специально не собираемся оценивать статистически значимую разницу между диагностическими характеристиками КТ и MRL. Причина этого в том, что мы считаем, что такая статистически значимая разница сама по себе не имеет клинического значения. Именно диагностическая эффективность самого MRL является ключевым фактором, будет ли тест внедряться в клиническую практику или нет. Таким образом, анализ мощности был основан на надежности оценок достоверности. Следуя статье Будерера [Buderer], мы оценили размер выборки, необходимый для получения ширины 6% от 95% доверительного интервала вокруг чувствительности и специфичности. При ожидаемой чувствительности, специфичности и распространенности пациентов с положительными узлами для исследования необходимо 376 пациентов, чтобы оценить надежность нового диагностического теста (MRL), независимого от другого теста. Учитывая процент выбывших из-под наблюдения 5%, в исследование будут включены 396 пациентов.

Анализ данных и представление / синтез КТ, MRL и PLND будут выполняться и интерпретироваться стандартизированным способом (см. «Описание вмешательства»). Оценка результатов изображения будет выполняться независимо двумя считывателями на месте и 2 централизованными считывателями. Чтобы проверить воспроизводимость, степень согласия между наблюдателями будет количественно определена с помощью каппа-статистики. Точность диагностики, чувствительность, специфичность, отрицательная и положительная прогностическая ценность пре-КТ и MRL будут определяться по отношению к PLND и гистопатологическим данным с доверительным интервалом 95%. Статистический анализ будет проводиться с помощью программного обеспечения SAS. Дополнительные узлы, обнаруженные PLND на основе изображений, будут записаны.

Аналитическая модель принятия решений будет указывать на вероятность того, что пациенту с раком предстательной железы будет поставлен правильный диагноз в отношении метастазов в лимфатических узлах. Ожидаемые затраты для обеих стратегий, как с MRL, так и без него, будут рассчитываться путем объединения вероятностей клинических событий и сопутствующих затрат. Многопараметрическая неопределенность данных, используемых в модели, будет изучаться с использованием вероятностного анализа чувствительности. Распределения переменных, которые будут использоваться в этом анализе неопределенности, будут отражать неопределенность этих переменных, обнаруженную в эмпирическом исследовании. Для используемых вероятностей будет определен доверительный интервал, а для переменных, указывающих затраты, диапазон цен затрат, найденный в участвующих больницах, будет основой для этого вероятностного анализа чувствительности. Таким образом, можно определить неопределенность разницы в стоимости обеих стратегий. В случае, если одна из стратегий будет и более дорогой, и более эффективной с точки зрения исхода для пациента, будет рассчитан дополнительный коэффициент эффективности затрат, такой как дополнительные диагностические затраты на каждого дополнительного правильно диагностированного пациента. Неопределенность, связанная с этим соотношением, будет представлена ​​на кривой приемлемости экономической эффективности. В одностороннем анализе чувствительности важные данные точности, такие как частота ложноположительных результатов и уровень ложноотрицательных результатов MRL, будут варьироваться, чтобы изучить влияние возможного изменения эффективности после внедрения MRL из этого клинического исследования в повседневное здравоохранение. упражняться. Влияние этих параметров на результаты моделирования будет показано путем корректировки кривой приемлемости экономической эффективности.

Экономическая оценка: общие соображения Экономическая оценка будет сосредоточена на сравнении двух диагностических стратегий в сочетании с последующим терапевтическим наблюдением для определения наличия или отсутствия метастазов в тазовых лимфатических узлах у пациентов с раком предстательной железы либо с помощью MRL, либо с помощью КТ в сочетании с PLND. Эмпирическое исследование является несравнительным обсервационным исследованием, поэтому экономическая оценка будет основываться на аналитической модели принятия решений с использованием данных обсервационного исследования, сравнивающего две возможные диагностические стратегии: MRL по сравнению с КТ и PLND. Общие соображения, обуславливающие дизайн экономической оценки, следующие: хотя ожидается, что MRL по сравнению с КТ в сочетании с PLND приведет к более точному и, следовательно, более адекватному лечению пациента с карциномой предстательной железы, результат пациента в долгосрочной перспективе ожидается, что между стратегиями не будет различий. Поэтому экономическая оценка основана на принципах анализа минимизации затрат. Используя дифференцированный подход, пациенты наблюдаются в течение 6 месяцев, потому что этот период покрывает ожидаемые и наиболее важные различия в диагностической и терапевтической помощи и, следовательно, прямые медицинские расходы. Из-за конкретной популяции пациентов в этом исследовании ожидается, что немедицинские расходы не будут различаться между группами пациентов, таким образом, точка зрения на здравоохранение является основой для анализа, что указывает на то, что изучению подлежат только расходы на здравоохранение. Исследовательский вопрос экономической оценки: приведет ли это к снижению - и насколько - затрат на диагностику и стоимость терапевтических последствий при одинаковом качестве жизни с использованием временного горизонта 6 месяцев?

Экономическая оценка: анализ затрат В аналитической модели принятия решений MRL или CT в сочетании с PLND приведут к различным терапевтическим курсам действий. Анализ затрат, отражающий эти действия, будет основан на сборе эмпирических данных. Анализ затрат состоит из двух основных частей. Во-первых, на уровне пациентов объемы диагностической и терапевтической помощи будут оцениваться проспективно с использованием стандартизированных регистрационных форм (CRF). В каждой участвующей больнице медсестры-исследователи будут регистрировать в CRF количество посещений пациентом амбулаторного отделения, количество дней в больнице (различается обычный уход и интенсивная терапия), количество и вид диагностических процедур (MRL, CT, гистологическое исследование), вид и количество операций (биопсия, лапароскопическая лимфодиссекция, лапаротомная лимфодиссекция, последняя в сочетании с радикальной простатэктомией), продолжительность конкретных операций, количество и продолжительность сеансов лучевой терапии, задействованный персонал , количество и вид фармацевтической терапии (например, гормональная терапия, обезболивающие) и так далее. Важным аспектом анализа затрат в качестве входных данных для аналитической модели принятия решений являются затраты, связанные с ложными положительными и ложными отрицательными результатами относительно MRL и CT в сочетании с PLND. Эта часть CRF будет разработана и протестирована в первые месяцы исследования. Вторая часть анализа затрат состоит из определения себестоимости для каждого параметра объема, чтобы использовать их для умножения объемов, зарегистрированных для каждого участвующего пациента. Голландские рекомендации по проведению фармакоэкономических исследований. [CVZ] и будут использоваться рекомендации по анализу затрат.[Oostenbrink] Из-за перспективы исследования в области здравоохранения в анализе затрат будут использоваться приблизительные значения реальных интегральных затрат. В качестве основы для расчета себестоимости в каждой участвующей больнице на основе стандартных методов расчета будет проведено исследование затрат, в результате которого будет получено несколько оценок себестоимости. Для базового анализа будет использоваться средневзвешенное значение (с использованием количества пациентов, включенных в исследование каждой участвующей больницей). Диапазон полученных в результате себестоимости и, при наличии, справочные значения, указанные в национальных руководящих принципах для каждой единицы объема, будут использоваться в расширенном анализе чувствительности.

Экономическая оценка: анализ результатов лечения пациентов В качестве основного результата обсервационного исследования будут определены несколько параметров точности MRL по сравнению с КТ в сочетании с PLND. Хотя не ожидается никакой разницы в конечном исходе (выживаемости) пациента, правильная и неправильная диагностика состояния тазовых лимфатических узлов пациента может привести к различным краткосрочным последствиям для пациента. Для изучения этих возможных различий в обсервационном исследовании предусмотрено измерение качества жизни. Описание специфического для данного заболевания и общего качества жизни пациента с раком предстательной железы будет дано на основе измерения потребления с использованием индекса рака предстательной железы UCLA и краткой формы MOS 36 (SF36) соответственно. Индекс рака простаты Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе можно использовать для мужчин с раком простаты, и его можно ввести примерно за 20 минут. Он включает шесть доменов, специфичных для заболевания, для измерения функции и дисфункции мочевыделительной, половой и кишечной областей. SF36 изучает домены физического функционирования, проблемы с ролевым функционированием из-за эмоциональных проблем, боли, психического здоровья, жизненной силы и общего восприятия здоровья. Однако он сообщает о каждом домене в цифре от 0 до 100, не генерируя общий балл. Этот инструмент применяется в широком диапазоне популяций пациентов и считается надежным, достоверным и чувствительным. В конце наблюдения (через 6 месяцев после приема) участвующие пациенты заполнят тот же набор анкет. Анализ этих данных будет сосредоточен на изучении возможной разницы в изменении качества жизни от потребления до конца наблюдения между пациентами, у которых статус метастазов в тазовые лимфатические узлы (имеющиеся или отсутствующие) был правильно диагностирован сразу или изначально пропущен. В случае, если вопреки нашим ожиданиям разница действительно существует, эти результаты пациентов будут использоваться в аналитической модели принятия решений и приведут к анализу эффективности затрат вместо анализа минимизации затрат.

Временной график Включите информацию об организации и планировании Период обучения составляет 3 года. В первые 3 месяца (месяц 1-3) будут оптимизированы диагностические протоколы с ежемесячными объединенными встречами всех участвующих центров. В течение следующего периода включения (с 4 по 29 месяц) будут собираться данные, а пленарные заседания будут проводиться раз в 3 месяца или чаще, если это необходимо. Координации между центрами также способствуют еженедельные, а затем ежемесячные встречи главного исследователя и научного персонала (научные сотрудники, медицинские сестры, административный персонал). В этот период будут включены 396 последовательных добровольных пациентов, а результаты диагностических тестов оцениваются через 3, 12 и 20 месяцев (соответственно через 7, 16 и 24 месяца). В этот период также проводятся исследования вариаций между наблюдателями и внутри них.

Все пациенты завершат исследование в течение 29 месяцев. Данные будут собираться в участвующих больницах единым способом (CRF) и отправляться в UMC Nijmegen. В заключительный период (29-35 месяцы) анализ экономических аспектов (моделирование) будет выполнен Департаментом оценки медицинских технологий в UMC Неймегена. В последний месяц будут представлены результаты исследования и представлены практические рекомендации.

Промежуточный анализ результатов КТ и MRL (чувствительность, специфичность, NPV. PPV, точность) будет проводиться после 150 пациентов. Поскольку отрицательное прогностическое значение MRL должно быть не менее 90%. NPV выражается формулой:

NPV= спецификация (1-распространенность) spec (1-распространенность) + распространенность (1-sens) Особенно важны чувствительность и NPV MRL. Предполагая фиксированную специфичность 93% и фиксированную распространенность положительных узлов 26%, чувствительность должна быть не менее 70%, чтобы получить отрицательную прогностическую ценность 90%. Исследование будет остановлено, если чувствительность статистически значимо меньше 70%. Предполагая биномиальное распределение, точка отсечки для чувствительности при n=150 составляет 62%. Для NPV пороговое значение, которое значительно ниже 90%, составляет 83,5%.

Хотя низкая специфичность не приведет к другим диагностическим результатам и не приведет к увеличению затрат, исследование будет остановлено, если специфичность ниже 75% после 150 пациентов, поскольку более низкая специфичность будет иметь негативное влияние на приемлемость (и таким образом реализация) MRL.