MR-lymfografie en lymfeklierstadiëring bij prostaatkanker

Doelstelling(en) van de voorgestelde studie De eerste doelstelling van deze studie is om te evalueren of MRL de momenteel gebruikte nodale stadiëringstechnieken zoals CT-scanning en PLND kan vervangen bij patiënten met prostaatkanker. Het tweede doel is het bepalen van de effecten van het implementeren van deze nieuwe techniek op de diagnostische kosten en de kosten van therapeutische consequenties. De derde, methodologische, doelstelling is het ontwikkelen van een protocol voor diagnostische testevaluatie.

Definieer de onderzoeksvragen van het voorgestelde onderzoek

1. Kunnen de resultaten -vooral de hoge sensitiviteit (92%) en hoge negatief voorspellende waarde (96%)- van een pilotstudie met een nieuwe nodale stadiëringstechniek (MRL) door andere onderzoekers worden gereproduceerd?
2. Kan MRL het detectiepercentage van kleine kliermetastasen in klieren van normale grootte verbeteren bij patiënten met prostaatkanker, in vergelijking met CT en lymfeklierdissectie?
3. Moet MRL CT en PLND in de toekomst vervangen, op basis van de hoge negatief voorspellende waarde?
4. Leidt vervanging tot een verlaging van de diagnostische kosten en de kosten van therapeutische consequenties bij gelijke kwaliteit van leven bij een tijdshorizon van 6 maanden?

Studieopzet (motiveren) De opzet van de studie om MRL versus CT en PLND te vergelijken voor het opsporen van bekkenlymfekliermetastasen bij prostaatkankerpatiënten bestaat uit twee delen.

Eerst om de nauwkeurigheid van de diagnostische opties te bestuderen, zullen opeenvolgende patiënten zowel MRL als CT ondergaan en verdere diagnostische en therapeutische actie zal afhangen van de aan- of aanwezigheid van lymfekliermetastasen, ongeacht de test die de metastasen aantoonde. Aangezien beide onderzoeken bij elke deelnemende patiënt worden uitgevoerd en beide onderzoeken afzonderlijk worden uitgevoerd en onafhankelijk worden gelezen, is een (gerandomiseerde) vergelijkende studie niet nodig. Omdat een negatieve MRL leidt tot PLND (gebaseerd op pilot in 72% van de gevallen) en een positieve MRL (28%) tot biopsie, maakt deze observationele studie het mogelijk om de MRL- en CT-resultaten van alle patiënten te vergelijken met de gouden standaard ( histologische bevindingen). Bij de patiënten die PLND zullen ondergaan, kunnen de resultaten van PLND direct worden vergeleken met die van CT en MRL. Aangezien de beeldvormingsbevindingen de PLND zullen sturen, is bij deze patiënten ook de toegevoegde waarde van de diagnostische beeldvormingstechnieken, b.v. verwijdering van extra -beeld positieve- knopen zal worden geëvalueerd.

Het tweede deel van de studie betreft de analyse van de economische aspecten van beide beeldvormende strategieën in combinatie met verdere diagnostische en therapeutische handelingsperspectieven. Het ontwerp voor het bestuderen van dit aspect zal een beslissingsanalytisch model zijn. De eerste stap in de beslissingsanalyse is het ontwerp van de structuur van het model. Het model weerspiegelt de huidige klinische strategieën in vergelijking met de alternatieve klinische strategie op basis van MRL. Deze stap van de beslissingsanalyse zal bestaan ​​uit het doornemen van de literatuur om een ​​conceptmodelstructuur te kunnen ontwerpen. Er zal een bijeenkomst van radiologen en urologen van de deelnemende ziekenhuizen worden georganiseerd om de modelstructuur te bespreken en te valideren. De volgende fase in het modelleeronderzoek is het toepassen van waarschijnlijkheids-, kosten- en patiëntuitkomstgegevens in het model. Het empirische deel van het onderzoek zal de nodige gegevens opleveren.

Selectiecriteria voor studiepopulatie / gegevensbronnen / zoekstrategie Alle patiënten met een histologisch bewezen prostaatkanker die gepland staan ​​voor PLND komen in aanmerking voor de studie. Patiënten worden alleen geïncludeerd als ze een intermediair of hoog risico hebben op lymfekliermetastasen (PSA > 10 ng/ml en Gleason-score > 6). Uitgesloten zijn patiënten jonger dan 18 jaar, patiënten met contra-indicaties voor MRI (zoals claustrofobie, pacemaker, chirurgische clips in de hersenen) en patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige allergie voor contrastmiddelen of medicijnen (anafylactische shock, ernstige astma-aanval). .

Beschrijving van de interventie(s) (inclusief follow-up) / selectie van informatie / data-extractie Bij 396 instemmende opeenvolgende patiënten met prostaatkanker, die voldoen aan de onderzoekscriteria, wordt een gestandaardiseerd diagnostisch protocol uitgevoerd. Het protocol omvat zowel standaard CT en PLND als de nieuwe MRL-techniek.

CT-scanning zal worden uitgevoerd met ultramoderne spiraalvormige CT-scanners met een plakdikte van maximaal 5 mm, met aaneengesloten plakjes, na opname van intraveneus en oraal contrastmiddel. Op de CT-scan worden lymfeklieren positief beoordeeld op basis van maat- en vormcriteria, beschreven door Jager et al. [Jager96] Het MR-onderzoek wordt uitgevoerd met behulp van de modernste apparatuur (dat wil zeggen bij een magnetische veldsterkte van 1,5 of 1,0 T met behulp van een phased-array-spoel van het lichaam) en sequenties. Vierentwintig tot 36 uur na intraveneuze infusie van USPIO (deeltjesgrootte 35 nm; Sinerem, Guerbet, Parijs, Frankrijk) met een dosis van 2,6 mg Fe/kg zullen MR-beelden worden verkregen met behulp van driedimensionale T1-gewogen GRE met hoge resolutie, en tweedimensionale T2*-gewogen GRE-reeksen. De T2*-gewogen zal worden verkregen in de axiale en "obturator"-vlakken. De 3D-sequenties zullen worden geëvalueerd door middel van soft-copy lezen met behulp van multiplanaire reconstructie op een werkstation. Op de MRL-afbeeldingen wordt een knooppunt als goedaardig beschouwd als het een vermindering van de signaalintensiteit vertoont met betrekking tot het hele knooppunt op de T2*-gewogen MR-afbeeldingen, anders wordt het als metastatisch beschouwd.

De CT- en MR-beelden worden onafhankelijk beoordeeld door twee on-site lezers en twee gecentraliseerde lezers. De CT-lezers zijn niet op de hoogte van elkaars resultaten, en van de MR-bevindingen en vice versa. Voorafgaand aan de start van het onderzoek wordt het MRI-protocol geïmplementeerd en wordt de beeldkwaliteit getest door de hoofdonderzoeker. Tijdens het onderzoek zullen regelmatig kwaliteitscontroles van zowel CT- als MRL-beelden worden uitgevoerd om optimale resultaten te garanderen. Alvorens patiënten binnen te gaan, wordt door de hoofdonderzoeker een leercursus georganiseerd om de interpretatie van de MRL-beelden te optimaliseren. Hiervoor zal een set afbeeldingen uit de pilotstudie worden gebruikt die normale en abnormale knooppunten laten zien. Zowel CT- als MRL-resultaten zullen worden gebruikt voor verdere evaluatie en behandeling. Als een positief vergrote knoop wordt gevonden, wordt beeldgeleide FNAB geprobeerd. Als metastasen worden bevestigd, wordt er geen PLND gedaan. Wanneer CT of MRL een kleine positieve (< 10 mm) knoop laten zien, heeft de patiënt een beeldgeleide PLND. Als CT en MRL negatief zijn volgt ook PLND. In het geval dat een metastase wordt aangetoond met een FNAB-biopsie of histopathologisch onderzoek na PLND, krijgt de patiënt hormonale therapie in plaats van prostatectomie of radiotherapie. Als de klieren negatief zijn, ondergaan patiënten ofwel prostatectomie ofwel radiotherapie.

De PLND bestaat uit een open of een laparoscopische resectie waarbij de obturatorlymfeklieren, externe iliacale en hypogastrische klieren aan beide zijden worden gereseceerd. De beeldvormingsresultaten zijn voorafgaand aan de operatie bekend bij de uroloog. Hij krijgt een schematische tekening waarop de radioloog alle zichtbare knooppunten van de MR-beelden in relatie tot de iliacale vaten zal aangeven, zowel normale als verdachte. De uroloog zal worden gevraagd om zowel normaal ogende lymfeklieren als lymfeklieren die vergroot lijken te ontleden, met specifieke aandacht voor pathologische klieren op de CT- en MR-beelden. Ook zal hem worden gevraagd of de gereseceerde knooppunten zich binnen of buiten zijn "chirurgische gezichtsveld" bevinden. Tijdens de operatie worden de gereseceerde klieren op een rooster geplaatst dat de locatie aangeeft, dat vervolgens voor verdere evaluatie naar de afdeling Pathologie wordt gestuurd. De patholoog zal normale en gemetastaseerde knooppunten aangeven op een tekening die identiek is aan die van de uroloog. Het histopathologisch onderzoek van de knopen omvat kleuring met hematoxyline en eosine, en indien mogelijk Prostaat Specifiek Antigeen (PSA) kleuring.

Resultaten van accuratesse, sensitiviteit, specificiteit, negatieve en positieve voorspellende waarde zullen berekend worden voor de verschillende technieken. Omdat lymfeklierweefsel beschikbaar zal zijn van alle patiënten in de studie, ofwel door middel van biopsie, laparoscopische of laparotomische PLND, zal histologisch onderzoek worden beschouwd als de gouden standaard voor de aan- of afwezigheid van metastasen. Tot slot zullen eindmetingen (zie hieronder) worden uitgevoerd en zullen kosten worden berekend. Ook zal getracht worden om op basis van pre-imaging informatie een subgroep van patiënten te selecteren waarbij beeldvorming niet kosteneffectief is.

Primaire en secundaire uitkomstparameters (theoretisch en operationeel) Primaire uitkomstparameters betreffen nauwkeurigheidscijfers van zowel MRL als CT, zijnde sensitiviteit, specificiteit en positief en negatief voorspellende waarden van beide diagnostische testen. Secundaire uitkomstmaten zijn de kosten per patiënt per strategie. Daarnaast zal de kwaliteit van leven na 6 maanden follow-up deel uitmaken van de analyse om het idee te verkennen dat zowel diagnostische als therapeutische strategieën resulteren in een vergelijkbare uitkomst op patiëntniveau.

Berekening van de steekproefomvang (aannames motiveren) en haalbaarheid van rekrutering Op basis van de pilotstudie bij prostaatkankerpatiënten (zie hierboven) wordt verwacht dat de sensitiviteit van MRL 90% is met een NPV van 96%. Het percentage patiënten met positieve klieren is naar verwachting 26%. In deze studie willen we de nauwkeurigheid van de nieuwe diagnostische test (MRL) beoordelen. Het is met name niet onze bedoeling om een ​​statistisch significant verschil tussen de diagnostische prestatie van CT en MRL te beoordelen. De reden hiervoor is dat wij van mening zijn dat een dergelijk statistisch significant verschil op zich niet klinisch relevant is. Het zijn alleen de diagnostische prestaties van MRL zelf die de belangrijkste factor zijn of de test al dan niet in de klinische praktijk zal worden geïmplementeerd. De poweranalyses waren daarom gebaseerd op de betrouwbaarheid van de validiteitsschattingen. In navolging van het artikel van Buderer [Buderer] hebben we de steekproefomvang geëvalueerd die nodig is om een ​​breedte van 6% van het 95% betrouwbaarheidsinterval rond de sensitiviteit en specificiteit te verkrijgen. Met de verwachte sensitiviteit, specificiteit en prevalentie van patiënten met positieve klieren zijn er 376 patiënten nodig voor de studie om de betrouwbaarheid van de nieuwe diagnostische test (MRL) onafhankelijk van de andere test te beoordelen. Gegeven een percentage van 5% lost to follow-up zullen 396 patiënten in de studie worden opgenomen.

Gegevensanalyse en presentatie / synthese De CT, MRL en PLND zullen op een gestandaardiseerde manier worden uitgevoerd en geïnterpreteerd (zie "beschrijving van de interventie"). De evaluatie van de beeldbevindingen zal onafhankelijk worden uitgevoerd door 2 on-site lezers en 2 gecentraliseerde lezers. Om de reproduceerbaarheid te testen, zal de mate van overeenstemming tussen waarnemers worden gekwantificeerd met kappa-statistieken. De diagnostische nauwkeurigheid, sensitiviteit, specificiteit, negatief voorspellende en positief voorspellende waarde van pre-CT en MRL zullen worden bepaald in relatie tot PLND en histopathologische bevindingen met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. Statistische analyse zal worden uitgevoerd met SAS-software. De extra knooppunten die door PLND worden gevonden op basis van de beeldbevindingen, worden geregistreerd.

Het beslissingsanalysemodel zal de waarschijnlijkheid aangeven dat een prostaatkankerpatiënt correct wordt gediagnosticeerd met betrekking tot lymfekliermetastasen. De verwachte kosten van beide strategieën, die met MRL en die zonder, zullen worden berekend door de waarschijnlijkheid van klinische gebeurtenissen te combineren met de kosten die ermee gemoeid zijn. Multivariabele onzekerheid van de gegevens die in het model worden gebruikt, zal worden onderzocht met behulp van probabilistische gevoeligheidsanalyse. De verdelingen van de variabelen die in deze onzekerheidsanalyse worden gebruikt, zullen de onzekerheid van deze variabelen weergeven zoals gevonden in de empirische studie. Voor de gehanteerde kansen zal een betrouwbaarheidsinterval worden bepaald en voor de variabelen die de kosten aangeven zal de bandbreedte van de kostprijzen die in de deelnemende ziekenhuizen wordt aangetroffen, de basis vormen voor deze probabilistische gevoeligheidsanalyse. Op deze manier kan de onzekerheid van het verschil in kosten van beide strategieën worden bepaald. Als een van de strategieën zowel duurder als effectiever is in termen van patiëntuitkomst, wordt een incrementele kosteneffectiviteitsratio berekend, zoals de extra diagnostische kosten per extra correct gediagnosticeerde patiënt. De onzekerheid rond deze ratio wordt weergegeven in een kosteneffectiviteitsaanvaardbaarheidscurve. In een eenzijdige gevoeligheidsanalyse zullen de belangrijke nauwkeurigheidsgegevens, zoals het percentage fout-positieven en het percentage fout-negatieve MRL, worden gevarieerd om de impact te bestuderen van mogelijke wijziging van de werkzaamheid na implementatie van MRL uit deze klinische studie in de dagelijkse gezondheidszorg. oefening. De impact van deze parameters op de modelleringsresultaten zal worden aangegeven door de kosteneffectiviteitsaanvaardbaarheidscurve aan te passen.

Economische evaluatie: algemene overwegingen De economische evaluatie zal zich concentreren op de vergelijking van de twee diagnostische strategieën in combinatie met de therapeutische follow-up om de aan- of afwezigheid van metastasen in de bekkenlymfeklieren bij patiënten met prostaatkanker vast te stellen, hetzij door middel van MRL of CT in combinatie met PLND. De empirische studie is een niet-vergelijkende observationele studie, daarom zal de economische evaluatie gebaseerd zijn op een beslissingsanalytisch model waarbij gebruik wordt gemaakt van de gegevens van de observationele studie die twee mogelijke diagnostische strategieën vergelijkt: MRL versus CT en PLND. De algemene overwegingen die ten grondslag liggen aan het ontwerp van de economische evaluatie zijn de volgende: hoewel MRL in vergelijking met CT in combinatie met PLND naar verwachting zal leiden tot een nauwkeurigere en daardoor adequatere behandeling van de patiënt met prostaatcarcinoom, zal het resultaat voor de patiënt op de langere termijn zal naar verwachting niet verschillen tussen de strategieën. Daarom is de economische evaluatie gebaseerd op de principes van een kostenminimalisatieanalyse. Met een differentiële benadering worden patiënten gedurende een periode van 6 maanden opgevolgd omdat deze periode de verwachte en belangrijkste verschillen in diagnostische en therapeutische zorg en daarmee de directe medische kosten dekt. Vanwege de specifieke patiëntenpopulatie in dit onderzoek wordt niet verwacht dat niet-medische kosten verschillen tussen de patiëntengroepen, dus een gezondheidszorgperspectief is de basis voor de analyses, wat aangeeft dat alleen de kosten voor gezondheidszorg worden bestudeerd. De onderzoeksvraag van de economische evaluatie is: leidt dit tot een daling -en hoeveel- van de diagnostische kosten en de kosten van therapeutische consequenties bij gelijke kwaliteit van leven bij een tijdshorizon van 6 maanden?

Economische evaluatie: kostenanalyse In het beslissingsanalysemodel zullen MRL of CT in combinatie met PLND tot verschillende therapeutische handelingsrichtingen leiden. De kostenanalyse die deze handelwijzen weerspiegelt, zal gebaseerd zijn op de empirische gegevensverzameling. De kostenanalyse bestaat uit twee hoofdonderdelen. Ten eerste zullen op patiëntniveau volumes van diagnostische en therapeutische zorg prospectief worden gemeten met behulp van gestandaardiseerde Case Report Forms (CRF). In elk deelnemend ziekenhuis registreren onderzoeksverpleegkundigen in het CRF het aantal keren dat een patiënt de polikliniek bezoekt, het aantal ziekenhuisdagen (onderscheid normale zorg en intensive care), het aantal en soort diagnostische verrichtingen (MRL, CT, histologisch onderzoek), het type en het aantal operaties (biopsie, laparoscopische lymfeklierdissectie, laparotomische lymfeklierdissectie, laatste in combinatie met radicale prostatectomie), de duur van de specifieke operaties, het aantal en de duur van radiotherapeutische sessies, het betrokken personeel , de hoeveelheid en soort farmaceutische therapieën (bijv. hormonale therapie, pijnstillers) enzovoort. Een belangrijk aspect in de kostenanalyse als input voor het beslissingsanalysemodel zijn de kosten gerelateerd aan de fout-positieven en fout-negatieven met betrekking tot MRL en CT in combinatie met PLND. Dit deel van het CRF zal in de eerste maanden van het onderzoek worden ontworpen en getest. Het tweede deel van de kostenanalyse bestaat uit het bepalen van de kostprijzen per volumeparameter om deze te gebruiken voor het vermenigvuldigen van de geregistreerde volumes per deelnemende patiënt. De Nederlandse richtlijnen voor het uitvoeren van farmaco-economisch onderzoek. [CVZ] en de richtlijnen voor kostenanalyses worden gebruikt. [Oostenbrink] Vanwege het gezondheidszorgperspectief van het onderzoek zullen in de kostenanalyse benaderingen van reële integrale kosten worden gebruikt. Als basis voor de kostprijsberekeningen in elk deelnemend ziekenhuis zal op basis van gestandaardiseerde rekenmethoden een kostenonderzoek worden uitgevoerd dat resulteert in meerdere schattingen van een kostprijs. Voor de basislijnanalyse zal een gewogen gemiddelde worden gebruikt (op basis van het aantal patiënten dat door elk deelnemend ziekenhuis in de studie is opgenomen). De range van de resulterende kostprijzen en, indien beschikbaar, de referentiewaarden zoals genoemd in de landelijke richtlijnen per volumepost zullen worden gebruikt in uitgebreide gevoeligheidsanalyses.

Economische evaluatie: patiëntuitkomstanalyse Als belangrijkste uitkomst van de observationele studie zullen verschillende parameters voor de nauwkeurigheid van MRL versus CT in combinatie met PLND worden bepaald. Hoewel er geen verschil wordt verwacht in de uiteindelijke uitkomst van de patiënt (overleving), kan een juiste en onjuiste diagnose van de bekkenlymfeklierstatus van de patiënt leiden tot verschillende kortetermijneffecten op de uitkomst van de patiënt. Om deze mogelijke verschillen te onderzoeken, is in de observationele studie voorzien in meting van de kwaliteit van leven. Op basis van de intakemeting met respectievelijk de UCLA prostate cancer index en MOS short form 36 (SF36) wordt een beschrijving gegeven van de ziektespecifieke en generieke kwaliteit van leven van de prostaatkankerpatiënt. De UCLA Prostate Cancer Index kan worden gebruikt voor mannen met prostaatkanker en kan in ongeveer 20 minuten worden toegediend. Het omvat zes ziektespecifieke domeinen om functie en disfunctie in urinaire, seksuele en darmdomeinen te meten. De SF36 bestudeert de domeinen fysiek functioneren, problemen met rolfunctioneren door emotionele problemen, pijn, mentale gezondheid, vitaliteit en algemene gezondheidsbeleving. Het rapporteert elk domein in een cijfer tussen 0 en 100 zonder echter een algemene score te genereren. Dit instrument wordt toegepast in een grote variatie aan patiëntenpopulaties en wordt als betrouwbaar, valide en gevoelig beschouwd. Aan het einde van de follow-up (6 maanden na intake) zullen dezelfde vragenlijsten door de deelnemende patiënten worden ingevuld. Analyse van deze gegevens zal zich concentreren op het onderzoeken van een mogelijk verschil in verandering van de kwaliteit van leven van opname tot het einde van de follow-up tussen patiënten bij wie de status van de bekkenlymfekliermetastasen (aanwezig of afwezig) onmiddellijk correct werd gediagnosticeerd of aanvankelijk werd gemist. Indien er toch een verschil bestaat tegen onze verwachtingen in, zullen deze patiëntuitkomsten worden gebruikt in het beslissingsanalysemodel en leiden tot een kosteneffectiviteitsanalyse in plaats van een kostenminimalisatieanalyse.

Tijdschema Verstrek informatie over de organisatie en planning De duur van de studie is 3 jaar. In de eerste 3 maanden (maand 1-3) worden de diagnostische protocollen geoptimaliseerd, met maandelijkse bijeenkomsten van alle deelnemende centra. Gedurende de volgende inclusieperiode (maand 4 tot en met 29) zullen gegevens worden verzameld en zullen plenaire vergaderingen eens in de 3 maanden plaatsvinden of vaker indien nodig. De coördinatie tussen de centra wordt verder vergemakkelijkt door aanvankelijk wekelijkse en later in het onderzoek maandelijkse bijeenkomsten van de hoofdonderzoeker en het onderzoekspersoneel (onderzoekers, onderzoeksverpleegkundigen, administratief personeel). In deze periode worden 396 achtereenvolgende instemmende patiënten geïncludeerd en wordt de uitkomst van de diagnostische tests geëvalueerd na 3, 12 en 20 maanden (respectievelijk maand 7, 16 en 24). In deze periode worden ook variatiestudies tussen en binnen de waarnemer uitgevoerd.

Alle patiënten zullen de studie binnen 29 maanden voltooien. Bij de deelnemende ziekenhuizen worden op uniforme wijze (CRF) gegevens verzameld en naar het UMC Nijmegen gestuurd. In de laatste periode (maand 29-35) zal de analyse van de economische aspecten (modelstudie) worden uitgevoerd door de afdeling Medical Technology Assessment van het UMC Nijmegen. In de laatste maand zullen onderzoeksbevindingen worden gerapporteerd en praktijkrichtlijnen worden gepresenteerd.

Een tussentijdse analyse van de resultaten van CT en MRL (sensitiviteit, specificiteit, NPV. PPV , nauwkeurigheid) zal worden uitgevoerd na 150 patiënten. De negatief voorspellende waarde van MRL moet namelijk minimaal 90% zijn. De NPV wordt uitgedrukt door de formule:

NPV= spec (1-prevalentie) spec (1-prevalentie) + prevalentie (1-sens) Vooral de gevoeligheid en NPV van MRL zijn kritisch. Uitgaande van een vaste specificiteit van 93% en een vaste prevalentie van positieve klieren van 26%, zou de sensitiviteit minimaal 70% moeten zijn om een ​​negatief voorspellende waarde van 90% te verkrijgen. De studie wordt stopgezet als de sensitiviteit statistisch significant kleiner is dan 70%. Uitgaande van een binominale verdeling zijn de afkappunten voor de gevoeligheid bij n=150 62%. Voor de NPV is de afkapwaarde die beduidend lager is dan 90% 83,5%.

Hoewel een lage specificiteit niet zal leiden tot andere diagnostische resultaten en er geen hogere kosten zullen zijn, zal de studie worden stopgezet als de specificiteit lager is dan 75% na 150 patiënten, omdat een lagere specificiteit een negatief effect zal hebben op de acceptatie (en dus implementatie) van MRL.