MR-lymfografi og lymfeknudeinddeling i prostatakræft

Formål med den foreslåede undersøgelse. Det første formål med denne undersøgelse er at evaluere, om MRL kan erstatte aktuelt anvendte nodaliscenesættelsesteknikker såsom CT-scanning og PLND hos patienter med prostatacancer. Det andet mål er at bestemme virkningerne af at implementere denne nye teknik på diagnostiske omkostninger og omkostningerne ved terapeutiske konsekvenser. Det tredje, metodiske, mål er at udvikle en protokol til diagnostisk testevaluering.

Definer forskningsspørgsmål for den foreslåede undersøgelse

1. Kan resultaterne - især den høje følsomhed (92 %) og høje negative prædiktive værdier (96 %) - af et pilotstudie med en ny nodal staging-teknik (MRL), reproduceres af andre efterforskere?
2. Kan MRL forbedre detektionshastigheden af ​​små nodale metastaser i noder i normal størrelse hos patienter med prostatacancer sammenlignet med CT og lymfeknudedissektion?
3. Skal MRL erstatte CT og PLND i fremtiden, baseret på dens høje negative prædiktive værdi?
4. Vil udskiftning medføre et fald i de diagnostiske omkostninger og omkostningerne til terapeutiske konsekvenser med samme livskvalitet ved brug af en tidshorisont på 6 måneder?

Studiedesign (motivere) Designet af undersøgelsen til at sammenligne MRL versus CT og PLND for at påvise bækkenlymfeknudemetastaser hos prostatacancerpatienter består af to dele.

Først for at studere nøjagtigheden af ​​de diagnostiske muligheder, vil konsekutive patienter blive udsat for både MRL og CT, og yderligere diagnostisk og terapeutisk handling vil afhænge af fraværet eller tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastaser, uanset den test, der indikerede metastaserne. I betragtning af, at begge tests udføres i hver deltagende patient, og at begge undersøgelser vil blive foretaget separat og aflæst uafhængigt, er en (randomiseret) sammenlignende undersøgelse ikke nødvendig. Fordi negativ MRL vil føre til PLND (baseret på pilot i 72 % af tilfældene) og en positiv MRL (28 %) til biopsi, gør denne observationsundersøgelse det muligt at sammenligne MRL- og CT-resultaterne for alle patienter med guldstandarden ( histologiske fund). Hos de patienter, der skal gennemgå PLND, kan resultaterne af PLND sammenlignes direkte med resultaterne af CT og MRL. Da billeddiagnostiske fund vil vejlede PLND, er det hos disse patienter også merværdien af ​​de billeddiagnostiske teknikker, f.eks. fjernelse af ekstra -image positive- noder vil blive evalueret.

Anden del af undersøgelsen omhandler analyse af de økonomiske aspekter af begge billeddiagnostiske strategier i kombination med yderligere diagnostiske og terapeutiske handlingsforløb. Designet til at studere dette aspekt vil være en beslutningsanalytisk model. Det første trin i beslutningsanalysen er designet af modellens struktur. Modellen vil afspejle de nuværende kliniske strategier sammenlignet med den alternative kliniske strategi baseret på MRL. Dette trin i beslutningsanalysen vil bestå i at gennemgå litteraturen for at kunne designe en konceptmodelstruktur. Et møde mellem radiologer og urologer fra de deltagende hospitaler vil blive organiseret for at diskutere og validere modelstrukturen. Den næste fase i modelleringsstudiet vil være anvendelsen af ​​sandsynligheder, omkostninger og patientresultatdata i modellen. Den empiriske del af undersøgelsen vil give de nødvendige data.

Udvælgelseskriterier for undersøgelsespopulation / datakilder / søgestrategi Alle patienter med en histologisk dokumenteret prostatacancer, som er planlagt til PLND, er kvalificerede til undersøgelsen. Patienter inkluderes kun, hvis de har mellem- eller højrisiko for lymfeknudemetastaser (PSA > 10 ng/ml og Gleason-score > 6). Udelukket vil være patienter under 18 år, patienter med kontraindikationer for MR (såsom klaustrofobi, pacemaker, kirurgiske klips i hjernen) og patienter med en historie med svær allergi over for kontrastmidler eller lægemidler (anafylaktisk shock, alvorligt astmaanfald) .

Beskrivelse af intervention(er) (inklusive opfølgning) / udvælgelse af information / dataudtræk I 396 konsekutive samtykkende patienter med prostatacancer, der opfylder undersøgelseskriterierne, udføres en standardiseret diagnostisk protokol. Protokollen omfatter både standard CT og PLND samt den nye MRL-teknik.

CT-scanning vil blive udført med state-of-the-art spiralformede CT-scannere med en skivetykkelse på maksimalt 5 mm, med sammenhængende skiver, efter indlæggelse af intravenøs og oral kontrast. På CT-scanningen vil lymfeknuder blive vurderet positive baseret på størrelses- og formkriterier, beskrevet af Jager et al.[Jager96] MR-undersøgelsen vil blive udført ved hjælp af state-of-the-art udstyr (dvs. ved en magnetisk feltstyrke på 1,5 eller 1,0 T ved hjælp af en kropsfaset-array-spole) og sekvenser. Fireogtyve til 36 timer efter intravenøs infusion af USPIO (partikelstørrelse 35 nm; Sinerem, Guerbet, Paris, Frankrig) i en dosis på 2,6 mg Fe/kg vil MR-billeder blive optaget ved hjælp af højopløsnings 3-dimensionelle T1-vægtede GRE, og 2-dimensionelle T2*-vægtede GRE-sekvenser. Den T2*-vægtede vil blive erhvervet i aksial- og "obturator"-planerne. 3D-sekvenserne vil blive evalueret ved soft-copy-læsning ved brug af multiplanar rekonstruktion på en arbejdsstation. På MRL-billederne vil en knude blive betragtet som godartet, hvis den viser en reduktion i signalintensitet, der involverer hele knudepunktet på de T2*-vægtede MR-billeder, ellers vil den blive betragtet som metastatisk.

CT- og MR-billederne vil blive vurderet uafhængigt af to on-site læsere og to centraliserede læsere. CT-læserne er ikke opmærksomme på hinandens resultater og MR-fundene og omvendt. Inden studiets start vil MR-protokollen blive implementeret, og billedkvaliteten vil blive testet af den primære investigator. I løbet af undersøgelsen vil der blive udført regelmæssig kvalitetskontrol af både CT- og MRL-billeder for at sikre optimale resultater. Inden man går ind i patienter, vil der blive tilrettelagt et læringskursus af den primære investigator for at optimere fortolkningen af ​​MRL-billederne. Til dette formål vil et sæt billeder fra pilotundersøgelsen, der viser normale og unormale knudepunkter, blive brugt. Både CT- og MRL-resultater vil blive brugt til yderligere evaluering og behandling. Hvis der findes en positiv forstørret node, forsøges billedstyret FNAB. Hvis metastaser bekræftes, vil der ikke blive udført PLND. Når enten CT eller MRL viser en lille positiv (< 10 mm) knude, vil patienten have en billedstyret PLND. Hvis CT og MRL er negative, vil også PLND følge. Hvis en metastase er påvist med enten FNAB-biopsi eller histopatologisk undersøgelse efter PLND, vil patienten have hormonbehandling i stedet for prostatektomi eller strålebehandling. Hvis knuderne er negative, vil patienterne enten gennemgå prostatektomi eller strålebehandling.

PLND består af enten en åben eller en laparoskopisk resektion, hvor obturatorlymfeknuderne, de ydre iliacale og hypogastriske noder på begge sider resekeres. Billeddiagnostiske resultater er kendt af urologen før operationen. Han vil få udleveret en skematisk tegning, hvorpå radiologen vil angive alle synlige knuder på MR-billederne i forhold til iliaca-karrene med angivelse af både normale og mistænkelige. Urologen vil blive bedt om at dissekere både normalt forekommende lymfeknuder og dem, der forekommer forstørrede, med særlig opmærksomhed på patologiske knuder på CT- og MR-billederne. Han vil også blive spurgt, om de resekerede knuder er inden for eller uden for hans "kirurgiske synsfelt". Under operationen vil de resekerede knuder blive placeret på et gitter, som viser dets placering, som derefter sendes til patologisk afdeling for yderligere vurdering. Patologen vil angive normale og metastatiske knuder på en tegning, der er identisk med den, som urologen har fået. Den histopatologiske undersøgelse af knuderne omfatter farvning med hæmatoxylin og eosin, og hvis muligt prostataspecifikt antigen (PSA) farvning.

Resultater af nøjagtighed, sensitivitet, specificitet, negativ og positiv prædiktiv værdi vil blive beregnet for de forskellige teknikker. Fordi lymfeknudevæv vil være tilgængeligt fra alle patienter i undersøgelsen, enten ved biopsi, laparoskopisk eller laparotomisk PLND, vil histologisk undersøgelse blive betragtet som guldstandarden for tilstedeværelse eller fravær af metastaser. Til sidst vil der blive udført slutmålinger (se nedenfor) og omkostninger vil blive beregnet. Der vil også blive forsøgt at udvælge en undergruppe af patienter, baseret på præ-billeddannelsesinformation, hvor billeddannelse ikke er omkostningseffektiv.

Primære og sekundære udfaldsparametre (teoretiske og operationelle) Primære udfaldsparametre vedrører nøjagtighedstal for både MRL og CT, som er sensitivitet, specificitet og positive og negative prædiktive værdier for begge diagnostiske tests. Sekundære resultatmål er omkostningerne pr. patient for hver strategi. Derudover vil livskvalitet efter 6 måneders opfølgning være en del af analysen for at udforske ideen om, at både diagnostiske og terapeutiske strategier resulterer i et sammenligneligt resultat på patientniveau.

Prøvestørrelsesberegning (motivere antagelser) og gennemførlighed af rekruttering Baseret på pilotstudiet i prostatacancerpatienter (se ovenfor) forventes følsomheden af ​​MRL at være 90 % med en NPV på 96 %. Procentdelen af ​​patienter med positive knuder forventes at være 26 %. I denne undersøgelse har vi til hensigt at vurdere nøjagtigheden af ​​den nye diagnostiske test (MRL). Vi har specifikt ikke til hensigt at vurdere en statistisk signifikant forskel mellem den diagnostiske ydeevne af CT og MRL. Grunden til dette er, at vi mener, at en så statistisk signifikant forskel i sig selv ikke er klinisk relevant. Det er blot den diagnostiske ydeevne af MRL i sig selv, der er nøglefaktoren, om testen vil blive implementeret i klinisk praksis eller ej. Effektanalyserne var derfor baseret på pålideligheden af ​​validitetsestimaterne. Efter papiret af Buderer [Buderer] evaluerede vi den nødvendige prøvestørrelse for at opnå en bredde på 6 % af 95 % konfidensintervallet omkring sensitiviteten og specificiteten. Med den forventede sensitivitet, specificitet og prævalens af patienter med positive knuder er der behov for 376 patienter for at undersøgelsen kan vurdere pålideligheden af ​​den nye diagnostiske test (MRL) uafhængig af den anden test. Givet en procentdel på 5% tabt til opfølgning vil 396 patienter blive inkluderet i undersøgelsen.

Dataanalyse og præsentation/syntese CT, MRL og PLND vil blive udført og fortolket på en standardiseret måde (se "beskrivelse af intervention"). Evalueringen af ​​billedresultaterne vil blive udført uafhængigt af 2 on-site læsere og 2 centraliserede læsere. For at teste reproducerbarheden vil graden af ​​overensstemmelse mellem observatører blive kvantificeret med kappa-statistikker. Den diagnostiske nøjagtighed sensitivitet, specificitet, negativ prædiktiv og positiv prædiktiv værdi af præ-CT og MRL vil blive bestemt i forhold til PLND og histopatologiske fund med 95 % konfidensinterval. Statistisk analyse vil blive udført med SAS software. De yderligere noder fundet af PLND baseret på billedresultaterne vil blive registreret.

Den beslutningsanalytiske model vil indikere sandsynligheden for, at en prostatacancerpatient diagnosticeres korrekt med hensyn til lymfeknudemetastaser. De forventede omkostninger ved begge strategier, den med MRL og den uden, vil blive beregnet ved at kombinere sandsynligheden for, at kliniske hændelser finder sted, og de involverede omkostninger. Multivariabel usikkerhed af de data, der anvendes i modellen, vil blive udforsket ved hjælp af probabilistisk følsomhedsanalyse. Fordelingerne af de variable, der skal bruges i denne usikkerhedsanalyse, vil afspejle usikkerheden af ​​disse variable, som fundet i den empiriske undersøgelse. For anvendte sandsynligheder vil der blive bestemt et konfidensinterval, og for variablerne, der angiver omkostninger, vil intervallet af kostpriser fundet på de deltagende hospitaler være grundlaget for denne sandsynlighedsfølsomhedsanalyse. På denne måde kan usikkerheden på forskellen i omkostningerne for begge strategier bestemmes. I tilfælde af at en af ​​strategierne vil være både dyrere og mere effektiv med hensyn til patientresultat, vil der blive beregnet et inkrementelt omkostningseffektivitetsforhold, såsom de ekstra diagnostiske omkostninger pr. ekstra patient diagnosticeret korrekt. Usikkerheden omkring dette forhold vil blive præsenteret i en omkostningseffektivitets-acceptabilitetskurve. I en envejs følsomhedsanalyse vil de vigtige nøjagtighedsdata lige så meget som den falske positive rate og den falske negative rate af MRL blive varieret for at studere virkningen af ​​mulig effektændring efter implementering af MRL fra denne kliniske undersøgelse i daglig sundhedspleje øve sig. Indvirkningen af ​​disse parametre på modelleringsresultaterne vil blive angivet ved at justere omkostningseffektivitets acceptabilitetskurven.

Økonomisk evaluering: generelle overvejelser Den økonomiske evaluering vil koncentrere sig om sammenligningen af ​​de to diagnostiske strategier i kombination med den terapeutiske opfølgning for at bestemme tilstedeværelsen eller fraværet af bækkenlymfeknudemetastaser hos prostatacancerpatienter enten ved MRL eller CT i kombination med PLND. Det empiriske studie er et ikke-komparativt observationsstudie, derfor vil den økonomiske evaluering være baseret på en beslutningsanalytisk model ved hjælp af data fra det observationsstudie, der sammenligner to mulige diagnostiske strategier: MRL versus CT og PLND. De generelle overvejelser, der motiverer udformningen af ​​den økonomiske evaluering, er følgende: selvom MRL sammenlignet med CT i kombination med PLND forventes at føre til en mere præcis og derfor mere adækvat behandling af patienten med prostatakarcinom, er patientresultatet på længere sigt forventes ikke at være forskellig mellem strategierne. Derfor er den økonomiske evaluering baseret på principperne for en omkostningsminimeringsanalyse. Ved hjælp af en differentiel tilgang følges patienterne op i en periode på 6 måneder, fordi denne periode vil dække de forventede og vigtigste forskelle i diagnostisk og terapeutisk behandling og dermed de direkte medicinske omkostninger. På grund af den specifikke patientpopulation i denne undersøgelse forventes ikke medicinske omkostninger at være forskellige mellem patientgrupperne, hvorfor et sundhedsperspektiv er grundlaget for analyserne, hvilket indikerer, at det kun er sundhedsomkostninger, der er genstand for undersøgelse. Forskningsspørgsmålet i den økonomiske evaluering er: vil dette medføre et fald -og hvor meget- af de diagnostiske omkostninger og omkostningerne til terapeutiske konsekvenser med samme livskvalitet ved en tidshorisont på 6 måneder?

Økonomisk evaluering: omkostningsanalyse I beslutningsanalysemodellen vil MRL eller CT i kombination med PLND føre til forskellige terapeutiske handlingsforløb. Omkostningsanalysen, der afspejler disse handlinger, vil være baseret på den empiriske dataindsamling. Omkostningsanalysen består af to hoveddele. For det første vil mængder af diagnostisk og terapeutisk behandling på patientniveau blive målt prospektivt ved hjælp af standardiserede Case Report Forms (CRF). I hvert deltagende hospital vil forskningssygeplejersker i CRF registrere antallet af gange en patient besøger ambulatoriet, antallet af dage på hospitalet (normal pleje og intensiv pleje), antallet og typen af ​​diagnostiske procedurer (MRL, CT, histologisk undersøgelse), arten og antallet af operationer (biopsi, laparoskopisk lymfeknudedissektion, laparotomisk lymfeknudedissektion, sidstnævnte i kombination med radikal prostatektomi), varigheden af ​​de specifikke operationer, antallet og varigheden af ​​radioterapeutiske sessioner, det involverede personale , mængden og typen af ​​farmaceutiske terapier (f.eks. hormonbehandling, smertestillende medicin) og så videre. Et vigtigt aspekt i omkostningsanalysen som input til den beslutningsanalytiske model er omkostningerne relateret til de falske positive og falske negative vedrørende MRL og CT i kombination med PLND. Denne del af CRF vil blive designet og pilottestet i de første måneder af undersøgelsen. Anden del af omkostningsanalysen består i at bestemme kostpriserne for hver volumenparameter for at bruge disse til at gange de registrerede mængder for hver deltagende patient. De hollandske retningslinjer for udførelse af farmako-økonomiske undersøgelser. [CVZ] og retningslinjerne for omkostningsanalyser vil blive brugt.[Oostenbrink] På grund af undersøgelsens sundhedsmæssige perspektiv vil tilnærmelser af reelle integrale omkostninger blive brugt i omkostningsanalysen. Som grundlag for kostprisberegningerne på hvert deltagende sygehus baseret på standardiserede beregningsmetoder vil der blive udført en omkostningsundersøgelse, der resulterer i flere skøn over en kostpris. Til baseline-analysen vil der blive brugt et vejet gennemsnit (ved anvendelse af antallet af patienter inkluderet i undersøgelsen af ​​hvert deltagende hospital). Intervallet for de resulterende kostpriser og, hvis de er tilgængelige, referenceværdierne som nævnt i de nationale retningslinjer for hver volumenpost vil blive brugt i omfattende følsomhedsanalyser.

Økonomisk evaluering: patientresultatanalyse Som et hovedresultat af observationsstudiet vil flere parametre for nøjagtigheden af ​​MRL versus CT i kombination med PLND blive bestemt. Selvom der ikke forventes nogen forskel i det endelige patientresultat (overlevelse), kan korrekt og forkert diagnosticering af patientens bækkenlymfeknudestatus føre til forskellige kortsigtede effekter på patientens resultat. For at udforske disse mulige forskelle er livskvalitetsmåling forudset i observationsstudiet. En beskrivelse af den sygdomsspecifikke og generiske livskvalitet for prostatacancerpatienten vil blive givet på baggrund af indtagsmålingen ved hjælp af henholdsvis UCLA prostatacancerindeks og MOS kortform 36 (SF36). UCLA Prostate Cancer Index kan bruges til mænd med prostatakræft og kan administreres på cirka 20 minutter. Den omfatter seks sygdomsspecifikke domæner til at måle funktion og dysfunktion i urin-, seksuel- og tarmdomæner. SF36 studerer domænerne fysisk funktion, problemer med rollefunktion på grund af følelsesmæssige problemer, smerte, mental sundhed, vitalitet og generel sundhedsopfattelse. Den rapporterer hvert domæne i et tal mellem 0 og 100 uden dog at generere en generel score. Dette instrument anvendes i en bred variation af patientpopulationer og anses for at være pålideligt, validt og følsomt. Ved afslutningen af ​​opfølgningen (6 måneder efter indtagelse) vil det samme sæt spørgeskemaer blive udfyldt af de deltagende patienter. Analyse af disse data vil koncentrere sig om at udforske en mulig forskel i ændring af livskvalitetsformindtagelse til slutningen af ​​opfølgningen mellem patienter, hvor status for bækkenlymfeknudemetastaser (tilstede eller fraværende) blev diagnosticeret korrekt med det samme eller glemt i begyndelsen. I tilfælde af at der eksisterer en forskel i modstrid med vores forventninger, vil disse patientresultater blive brugt i den beslutningsanalytiske model og vil føre til en omkostningseffektivitetsanalyse i stedet for en omkostningsminimeringsanalyse.

Tidsplan Medtag information om tilrettelæggelse og planlægning Studietiden er 3 år. I de første 3 måneder (måned 1-3) vil de diagnostiske protokoller blive optimeret med månedlige samlede møder for alle deltagende centre. I den følgende inklusionsperiode (måned 4 til 29) vil der blive indsamlet data, og plenarmøder vil finde sted hver 3. måned eller oftere, hvis det er nødvendigt. Koordineringen mellem centrene lettes yderligere ved først ugentlige og senere i undersøgelsens månedlige møder mellem hovedforsker og forskningspersonale (forskere, forskningssygeplejersker, administrativt personale). I denne periode vil 396 konsekutive samtykkende patienter blive inkluderet, og resultatet af de diagnostiske test vurderes efter 3, 12 og 20 måneder (henholdsvis måned 7, 16 og 24). Inter- og intra-observatør variationsundersøgelser udføres også i denne periode.

Alle patienter vil gennemføre undersøgelsen inden for 29 måneder. Data vil blive indsamlet på de deltagende hospitaler på en ensartet måde (CRF) og sendt til UMC Nijmegen. I den sidste periode (måned 29-35) vil analysen af ​​de økonomiske aspekter (modelleringsundersøgelse) blive udført af Institut for Medicinsk Teknologivurdering ved UMC Nijmegen. I den sidste måned vil undersøgelsesresultater blive rapporteret, og praksisretningslinjer vil blive præsenteret.

En foreløbig analyse af resultaterne af CT og MRL (sensitivitet, specificitet, NPV. PPV , nøjagtighed) vil blive udført efter 150 patienter. Da den negative prædiktive værdi af MRL bør være mindst 90 %. NPV udtrykkes ved formlen:

NPV= spec (1-prævalens) spec (1-prævalens) + prævalens (1-sens) Især følsomheden og NPV af MRL er kritiske. Forudsat en fast specificitet på 93 % og en fast prævalens af positive noder på 26 %, bør sensitiviteten mindst være 70 % for at opnå en negativ prædiktiv værdi på 90 %. Studiet vil blive stoppet, hvis følsomheden er statistisk signifikant mindre end 70 %. Forudsat en binomialfordeling er afskæringspunkterne for følsomheden ved n=150 62%. For NPV er afskæringsværdien, som er væsentligt lavere end 90 %, 83,5 %.

Selvom en lav specificitet ikke vil resultere i forskellige diagnostiske resultater, og der ikke vil være øgede omkostninger, vil undersøgelsen blive stoppet, hvis specificiteten er lavere end 75 % efter 150 patienter, fordi en lavere specificitet vil have en negativ effekt på accepten (og dermed implementering) af MRL.