MR-limfografia i ocena stopnia zaawansowania węzłów chłonnych w raku prostaty

Cel(e) proponowanego badania Pierwszym celem tego badania jest ocena, czy MRL może zastąpić obecnie stosowane techniki oceny stopnia zaawansowania węzłów chłonnych, takie jak tomografia komputerowa i PLND, u pacjentów z rakiem prostaty. Drugim celem jest określenie wpływu wdrożenia tej nowej techniki na koszty diagnostyczne oraz koszty następstw terapeutycznych. Trzecim celem metodologicznym jest opracowanie protokołu oceny testu diagnostycznego.

Zdefiniuj pytania badawcze proponowanego badania

1. Czy wyniki - zwłaszcza wysoka czułość (92%) i wysoka ujemna wartość predykcyjna (96%) - badania pilotażowego z nową techniką oceny stopnia zaawansowania węzłów chłonnych (MRL) mogą zostać powtórzone przez innych badaczy?
2. Czy MRL może poprawić wykrywanie małych przerzutów do węzłów chłonnych w normalnych węzłach chłonnych u pacjentów z rakiem prostaty w porównaniu z tomografią komputerową i rozwarstwieniem węzłów chłonnych?
3. Czy MRL powinien w przyszłości zastąpić CT i PLND, biorąc pod uwagę jego wysoką ujemną wartość predykcyjną?
4. Czy wymiana spowoduje zmniejszenie kosztów diagnostyki i kosztów następstw terapeutycznych przy równej jakości życia w horyzoncie 6 miesięcy?

Projekt badania (motywacja) Projekt badania mającego na celu porównanie MRL z CT i PLND w celu wykrycia przerzutów do węzłów chłonnych miednicy u pacjentów z rakiem prostaty składa się z dwóch części.

W pierwszej kolejności w celu zbadania trafności opcji diagnostycznych, kolejni pacjenci będą poddani zarówno MRL, jak i TK, a dalsze postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne będzie uzależnione od braku lub obecności przerzutów do węzłów chłonnych, niezależnie od badania, które wykazało przerzuty. Biorąc pod uwagę fakt, że oba testy są przeprowadzane u każdego uczestniczącego pacjenta i że oba badania będą wykonywane oddzielnie i odczytywane niezależnie, (randomizowane) badanie porównawcze nie jest potrzebne. Ponieważ ujemny MRL doprowadzi do PLND (na podstawie badania pilotażowego w 72% przypadków), a pozytywny MRL (28%) do biopsji, to badanie obserwacyjne umożliwia porównanie wyników MRL i CT wszystkich pacjentów ze złotym standardem ( wyniki histologiczne). U pacjentów, którzy zostaną poddani PLND, wyniki PLND można porównać bezpośrednio z wynikami CT i MRL. Ponieważ wyniki badań obrazowych będą wskazówką dla PLND, u tych pacjentów również dodatkowa wartość technik diagnostyki obrazowej, m.in. usunięcie dodatkowych -pozytywnych węzłów- obrazu będzie oceniane.

Druga część pracy dotyczy analizy ekonomicznych aspektów obu strategii obrazowania w połączeniu z dalszym postępowaniem diagnostycznym i terapeutycznym. Projektem do badania tego aspektu będzie analityczny model decyzyjny. Pierwszym etapem analizy decyzyjnej jest zaprojektowanie struktury modelu. Model będzie odzwierciedlał obecne strategie kliniczne w porównaniu z alternatywną strategią kliniczną opartą na MRL. Ten etap analizy decyzyjnej będzie obejmował przegląd literatury w celu zaprojektowania struktury modelu koncepcyjnego. Zorganizowane zostanie spotkanie radiologów i urologów uczestniczących szpitali w celu omówienia i walidacji struktury modelu. Następną fazą badania modelowego będzie zastosowanie w modelu danych dotyczących prawdopodobieństw, kosztów i wyników pacjentów. Część empiryczna badania dostarczy niezbędnych danych.

Kryteria doboru do badanej populacji / źródła danych / strategia wyszukiwania Wszyscy pacjenci z potwierdzonym histologicznie rakiem gruczołu krokowego, którzy są zakwalifikowani do PLND, kwalifikują się do badania. Pacjenci są uwzględniani tylko wtedy, gdy są w grupie średniego lub wysokiego ryzyka przerzutów do węzłów chłonnych (PSA > 10 ng/ml i wynik w skali Gleasona > 6). Wykluczeni będą pacjenci poniżej 18 roku życia, pacjenci z przeciwwskazaniami do MRI (takimi jak klaustrofobia, rozrusznik serca, klipsy chirurgiczne w mózgu) oraz pacjenci z historią ciężkiej alergii na środki kontrastowe lub leki (wstrząs anafilaktyczny, ciężki atak astmy) .

Opis interwencji (wraz z obserwacją) / selekcja informacji / ekstrakcja danych U 396 kolejnych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego spełniających kryteria badania przeprowadza się standaryzowany protokół diagnostyczny. Protokół obejmuje zarówno standardowe CT i PLND, jak i nową technikę MRL.

Tomografia komputerowa zostanie wykonana najnowocześniejszymi tomografami helikalowymi przy użyciu warstw o ​​maksymalnej grubości 5 mm, z przylegającymi warstwami, po dożylnym i doustnym podaniu kontrastu. W tomografii komputerowej węzły chłonne zostaną ocenione pozytywnie na podstawie kryteriów wielkości i kształtu, opisanych przez Jagera i wsp. [Jager96] Badanie MR zostanie wykonane przy użyciu najnowocześniejszej aparatury (tj. przy natężeniu pola magnetycznego 1,5 lub 1,0 T przy użyciu cewki typu body phased-array) i sekwencji. Dwadzieścia cztery do 36 godzin po dożylnym wlewie USPIO (wielkość cząstek 35 nm; Sinerem, Guerbet, Paryż, Francja) w dawce 2,6 mg Fe/kg obrazy MR zostaną uzyskane przy użyciu wysokiej rozdzielczości trójwymiarowego GRE ważonego T1, i dwuwymiarowe sekwencje GRE ważone T2*. Ważony T2* zostanie uzyskany w płaszczyźnie osiowej i „obturatorowej”. Sekwencje 3D zostaną ocenione przez odczyt kopii programowej przy użyciu rekonstrukcji wielopłaszczyznowej na stanowisku roboczym. Na obrazach MRL węzeł zostanie uznany za łagodny, jeśli wykaże zmniejszenie intensywności sygnału obejmujące cały węzeł na obrazach MR ważonych T2*, w przeciwnym razie zostanie uznany za przerzutowy.

Obrazy CT i MR będą oceniane niezależnie przez dwóch czytników na miejscu i dwóch czytników scentralizowanych. Osoby czytające tomografię komputerową nie są świadome wyników innych osób ani wyników badań rezonansu magnetycznego i vice versa. Przed rozpoczęciem badania zostanie wdrożony protokół MRI, a jakość obrazu zostanie sprawdzona przez głównego badacza. Podczas badania przeprowadzana będzie regularna kontrola jakości zarówno obrazów CT, jak i MRL, aby zapewnić optymalne wyniki. Przed wejściem do pacjentów główny badacz zorganizuje kurs szkoleniowy w celu optymalizacji interpretacji obrazów MRL. W tym celu wykorzystany zostanie zestaw zdjęć z badania pilotażowego, ukazujących prawidłowe i nieprawidłowe węzły. Zarówno wyniki CT, jak i MRL zostaną wykorzystane do dalszej oceny i leczenia. Jeśli zostanie znaleziony pozytywny powiększony węzeł, zostanie podjęta próba BACC z kontrolą obrazu. Jeśli przerzuty zostaną potwierdzone, nie zostanie wykonany PLND. Gdy CT lub MRL wykażą mały dodatni węzeł (< 10 mm), pacjent zostanie poddany badaniu PLND pod kontrolą obrazu. Jeśli CT i MRL będą ujemne, pojawi się również PLND. W przypadku potwierdzenia obecności przerzutów za pomocą biopsji BACC lub badania histopatologicznego po PLND, zamiast prostatektomii lub radioterapii pacjent zostanie poddany terapii hormonalnej. Jeśli węzły są negatywne, pacjenci zostaną poddani prostatektomii lub radioterapii.

PLND składa się z resekcji otwartej lub laparoskopowej, podczas której wycina się węzły chłonne zasłonowe, biodrowe zewnętrzne i podbrzuszne po obu stronach. Wyniki badań obrazowych są znane przed operacją przez urologa. Otrzyma schematyczny rysunek, na którym radiolog wskaże wszystkie widoczne węzły obrazów MR w stosunku do naczyń biodrowych, wyszczególniając zarówno te normalne, jak i podejrzane. Urolog zostanie poproszony o wycięcie zarówno normalnie wyglądających węzłów chłonnych, jak i tych, które wydają się powiększone, ze szczególnym uwzględnieniem węzłów patologicznych na obrazach CT i MR. Zostanie również zapytany, czy wycięte węzły znajdują się w jego „chirurgicznym polu widzenia”, czy poza nim. Podczas operacji wycięte węzły zostaną umieszczone na siatce, która pokazuje ich położenie, a następnie zostaną przesłane do Oddziału Patologii w celu dalszej oceny. Patolog wskaże prawidłowe i przerzutowe węzły na identycznym rysunku jak dostarczony urologowi. Badanie histopatologiczne węzłów obejmuje barwienie hematoksyliną i eozyną oraz, jeśli to możliwe, barwienie antygenem swoistym dla prostaty (PSA).

Wyniki dokładności, czułości, specyficzności, negatywnej i pozytywnej wartości predykcyjnej zostaną obliczone dla różnych technik. Ponieważ tkanka węzłów chłonnych będzie dostępna od wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu, za pomocą biopsji, laparoskopii lub laparotomii PLND, badanie histologiczne będzie uważane za złoty standard dla obecności lub braku przerzutów. Na koniec zostaną wykonane pomiary końcowe (patrz poniżej) i obliczone zostaną koszty. Podjęta zostanie również próba wyselekcjonowania podgrupy pacjentów na podstawie informacji przedobrazowych, w których obrazowanie nie jest opłacalne.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe parametry wyniku (teoretyczne i operacyjne) Pierwotne parametry wyniku dotyczą dokładności zarówno MRL, jak i CT, tj. czułości, swoistości oraz dodatniej i ujemnej wartości predykcyjnej obu testów diagnostycznych. Drugorzędne miary wyników to koszty na pacjenta dla każdej strategii. Poza tym jakość życia po 6 miesiącach obserwacji będzie częścią analizy w celu zbadania idei, że zarówno strategie diagnostyczne, jak i terapeutyczne dają porównywalny wynik na poziomie pacjenta.

Obliczenie wielkości próby (motywujące założenia) i wykonalność rekrutacji Na podstawie badania pilotażowego u pacjentów z rakiem prostaty (patrz powyżej) oczekuje się, że czułość MRL wyniesie 90% przy NPV 96%. Oczekuje się, że odsetek pacjentów z dodatnimi węzłami chłonnymi wyniesie 26%. W tym badaniu zamierzamy ocenić dokładność nowego testu diagnostycznego (MRL). W szczególności nie zamierzamy oceniać statystycznie istotnej różnicy między wydajnością diagnostyczną CT i MRL. Powodem tego jest to, że uważamy, że taka statystycznie istotna różnica sama w sobie nie ma znaczenia klinicznego. Kluczowym czynnikiem decydującym o tym, czy test zostanie wdrożony do praktyki klinicznej, jest jedynie wydajność diagnostyczna samego MRL. Analizy mocy opierały się zatem na wiarygodności oszacowań ważności. Zgodnie z artykułem Buderera [Buderer] oceniliśmy wielkość próby potrzebną do uzyskania szerokości 6% z 95% przedziału ufności wokół czułości i swoistości. Przy oczekiwanej czułości, swoistości i rozpowszechnieniu pacjentów z zajętymi węzłami chłonnymi potrzeba 376 pacjentów do badania w celu oceny wiarygodności nowego testu diagnostycznego (MRL) niezależnie od drugiego testu. Biorąc pod uwagę odsetek pacjentów utraconych z obserwacji wynoszący 5%, do badania zostanie włączonych 396 pacjentów.

Analiza i prezentacja / synteza danych Badania CT, MRL i PLND zostaną wykonane i zinterpretowane w sposób wystandaryzowany (patrz „opis zabiegu”). Ocena ustaleń dotyczących obrazu zostanie przeprowadzona niezależnie przez 2 czytników na miejscu i 2 czytników scentralizowanych. Aby przetestować odtwarzalność, stopień zgodności między obserwatorami zostanie określony ilościowo za pomocą statystyki kappa. Dokładność diagnostyczna, czułość, swoistość, ujemna i dodatnia wartość predykcyjna pre-CT i MRL zostaną określone w odniesieniu do PLND i wyników histopatologicznych z 95% przedziałem ufności. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania SAS. Dodatkowe węzły znalezione przez PLND na podstawie wyników badań obrazu zostaną zarejestrowane.

Analityczny model decyzyjny wskaże prawdopodobieństwo, że pacjent z rakiem prostaty zostanie prawidłowo zdiagnozowany pod kątem przerzutów do węzłów chłonnych. Oczekiwane koszty obu strategii, tej z MRL i tej bez MRL, zostaną obliczone poprzez połączenie prawdopodobieństw wystąpienia zdarzeń klinicznych i związanych z nimi kosztów. Wielozmienna niepewność danych wykorzystanych w modelu zostanie zbadana za pomocą probabilistycznej analizy wrażliwości. Rozkłady zmiennych, które mają być użyte w tej analizie niepewności, będą odzwierciedlać niepewność tych zmiennych stwierdzoną w badaniu empirycznym. Dla zastosowanych prawdopodobieństw określony zostanie przedział ufności, a dla zmiennych wskazujących na koszty podstawą do tej probabilistycznej analizy wrażliwości będzie zakres cen kosztów znaleziony w uczestniczących szpitalach. W ten sposób można określić niepewność różnicy kosztów obu strategii. W przypadku, gdy jedna ze strategii będzie zarówno droższa, jak i bardziej skuteczna pod względem wyników leczenia pacjenta, zostanie obliczony przyrostowy współczynnik efektywności kosztowej, taki jak dodatkowe koszty diagnostyczne na dodatkowego prawidłowo zdiagnozowanego pacjenta. Niepewność związana z tym wskaźnikiem zostanie przedstawiona na krzywej akceptowalności opłacalności. W jednokierunkowej analizie wrażliwości ważne dane dotyczące dokładności, takie jak odsetek wyników fałszywie dodatnich i odsetek wyników fałszywie ujemnych MRL, zostaną zróżnicowane w celu zbadania wpływu możliwej modyfikacji skuteczności po wdrożeniu MRL z tego badania klinicznego w codziennej opiece zdrowotnej ćwiczyć. Wpływ tych parametrów na wyniki modelowania zostanie wskazany poprzez skorygowanie krzywej akceptowalności opłacalności.

Ocena ekonomiczna: uwagi ogólne Ocena ekonomiczna będzie koncentrować się na porównaniu dwóch strategii diagnostycznych w połączeniu z kontynuacją terapeutyczną w celu określenia obecności lub braku przerzutów do węzłów chłonnych miednicy u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego za pomocą MRL lub CT w połączeniu z PLND. Badanie empiryczne jest nieporównawczym badaniem obserwacyjnym, dlatego też ocena ekonomiczna będzie oparta na analitycznym modelu decyzyjnym wykorzystującym dane z badania obserwacyjnego porównującego dwie możliwe strategie diagnostyczne: MRL versus CT i PLND. Ogólne względy motywujące zaprojektowanie oceny ekonomicznej są następujące: chociaż oczekuje się, że MRL w porównaniu z CT w połączeniu z PLND doprowadzi do dokładniejszego, a zatem bardziej odpowiedniego leczenia pacjenta z rakiem gruczołu krokowego, długoterminowe wyniki leczenia pacjenta nie oczekuje się różnic między strategiami. Dlatego ocena ekonomiczna opiera się na zasadach analizy minimalizacji kosztów. Stosując podejście różnicowe pacjenci są objęci obserwacją przez okres 6 miesięcy, ponieważ w tym okresie pokryją się spodziewane i najważniejsze różnice w opiece diagnostycznej i terapeutycznej, a tym samym bezpośrednie koszty leczenia. Ze względu na specyficzną populację pacjentów w tym badaniu nie oczekuje się, że koszty pozamedyczne będą się różnić między grupami pacjentów, dlatego podstawą analiz jest perspektywa opieki zdrowotnej, wskazując, że przedmiotem badań są tylko koszty opieki zdrowotnej. Pytanie badawcze oceny ekonomicznej brzmi: czy spowoduje to zmniejszenie – io ile – kosztów diagnostyki i kosztów następstw terapeutycznych przy równej jakości życia w horyzoncie czasowym 6 miesięcy?

Ocena ekonomiczna: analiza kosztów W decyzyjnym modelu analitycznym MRL lub CT w połączeniu z PLND doprowadzą do różnych kierunków działań terapeutycznych. Analiza kosztów odzwierciedlająca te kierunki działań będzie oparta na gromadzeniu danych empirycznych. Analiza kosztów składa się z dwóch głównych części. Po pierwsze, na poziomie pacjenta wielkość opieki diagnostycznej i terapeutycznej będzie mierzona prospektywnie za pomocą standardowych formularzy opisów przypadków (CRF). W każdym uczestniczącym szpitalu pielęgniarki badawcze będą rejestrować w CRF liczbę wizyt pacjenta w ambulatorium, liczbę dni pobytu w szpitalu (z wyróżnieniem opieka normalna i intensywna), liczbę i rodzaj procedur diagnostycznych (MRL, TK, badanie histologiczne), rodzaj i liczbę operacji (biopsja, laparoskopowe wycięcie węzłów chłonnych, laparotomiczne wycięcie węzłów chłonnych, ta ostatnia w połączeniu z radykalną prostatektomią), czas trwania poszczególnych operacji, liczba i czas trwania sesji radioterapeutycznych, zaangażowany personel , ilość i rodzaj terapii farmaceutycznych (np. terapia hormonalna, leki przeciwbólowe) i tak dalej. Ważnym aspektem analizy kosztów jako danych wejściowych dla analitycznego modelu decyzyjnego jest koszt związany z fałszywie dodatnimi i fałszywie ujemnymi wynikami dotyczącymi MRL i CT w połączeniu z PLND. Ta część CRF zostanie zaprojektowana i przetestowana pilotażowo w pierwszych miesiącach badań. Druga część analizy kosztów polega na określeniu cen kosztów dla każdego parametru wolumenu w celu wykorzystania ich do pomnożenia wolumenów zarejestrowanych dla każdego uczestniczącego pacjenta. Holenderskie wytyczne dotyczące prowadzenia badań farmakoekonomicznych. [CVZ] oraz wytyczne dotyczące analiz kosztów zostaną wykorzystane. [Oostenbrink] Ze względu na perspektywę badania dotyczącą ochrony zdrowia, w analizie kosztów zostaną wykorzystane przybliżenia rzeczywistych kosztów całkowitych. Jako podstawę do kalkulacji kosztów własnych w każdym uczestniczącym szpitalu w oparciu o znormalizowane metody obliczeniowe zostanie przeprowadzone badanie kosztów, w wyniku którego uzyska się kilka szacunków kosztów własnych. Do analizy wyjściowej zostanie wykorzystana średnia ważona (wykorzystująca liczbę pacjentów włączonych do badania przez każdy uczestniczący szpital). Zakres uzyskanych kosztów własnych oraz, jeśli są dostępne, wartości referencyjne wymienione w krajowych wytycznych dla każdej pozycji wolumenowej zostaną wykorzystane w obszernych analizach wrażliwości.

Ocena ekonomiczna: analiza wyników pacjentów Głównym wynikiem badania obserwacyjnego będzie określenie kilku parametrów dokładności MRL w porównaniu z CT w połączeniu z PLND. Chociaż nie oczekuje się różnic w ostatecznym wyniku pacjenta (przeżyciu), prawidłowa i błędna diagnoza stanu węzłów chłonnych miednicy może prowadzić do różnych krótkoterminowych skutków dla pacjenta. Aby zbadać te możliwe różnice, przewiduje się pomiar jakości życia w badaniu obserwacyjnym. Opis specyficznej dla choroby i ogólnej jakości życia pacjenta z rakiem gruczołu krokowego zostanie podany na podstawie pomiaru spożycia przy użyciu odpowiednio wskaźnika raka gruczołu krokowego UCLA i skróconego formularza MOS 36 (SF36). Indeks raka prostaty UCLA może być stosowany u mężczyzn z rakiem prostaty i może być podany w około 20 minut. Obejmuje sześć domen specyficznych dla choroby do pomiaru funkcji i dysfunkcji w domenach moczowych, seksualnych i jelitowych. SF36 bada domeny funkcjonowania fizycznego, problemy z funkcjonowaniem w roli spowodowane problemami emocjonalnymi, bólem, zdrowiem psychicznym, witalnością i ogólnym postrzeganiem zdrowia. Podaje jednak każdą domenę w postaci liczby od 0 do 100 bez generowania ogólnego wyniku. Instrument ten jest stosowany w wielu różnych populacjach pacjentów i jest uważany za niezawodny, trafny i czuły. Pod koniec okresu obserwacji (6 miesięcy po przyjęciu) uczestniczący pacjenci wypełnią ten sam zestaw kwestionariuszy. Analiza tych danych będzie koncentrować się na zbadaniu możliwej różnicy w zmianie jakości przyjmowania formy życia do końca obserwacji między pacjentami, u których stan przerzutów do węzłów chłonnych miednicy (obecnych lub nieobecnych) został prawidłowo zdiagnozowany natychmiast lub początkowo został pominięty. W przypadku, gdy wbrew naszym oczekiwaniom wystąpi różnica, te wyniki pacjentów zostaną wykorzystane w analitycznym modelu decyzyjnym i doprowadzą do analizy opłacalności zamiast analizy minimalizacji kosztów.

Harmonogram zawiera informacje o organizacji i planowaniu Studia trwają 3 lata. W ciągu pierwszych 3 miesięcy (miesiąc 1-3) zostaną zoptymalizowane protokoły diagnostyczne, z comiesięcznymi wspólnymi spotkaniami wszystkich uczestniczących ośrodków. W kolejnym okresie włączenia (od 4 do 29 miesiąca) dane będą gromadzone i odbywać się będą spotkania plenarne raz na 3 miesiące lub częściej, jeśli zajdzie taka potrzeba. Koordynację między ośrodkami dodatkowo ułatwiają początkowo cotygodniowe, a później comiesięczne w badaniu spotkania głównego badacza i personelu badawczego (stypendystów naukowych, pielęgniarek badawczych, personelu administracyjnego). W tym okresie zostanie włączonych 396 kolejnych pacjentów wyrażających zgodę, a wynik badań diagnostycznych oceniany jest po 3, 12 i 20 miesiącach (odpowiednio po 7, 16 i 24 miesiącach). W tym okresie przeprowadzane są również badania zmienności między i wewnątrz obserwatora.

Wszyscy pacjenci zakończą badanie w ciągu 29 miesięcy. Dane będą gromadzone w uczestniczących szpitalach w jednolity sposób (CRF) i przesyłane do UMC Nijmegen. W ostatnim okresie (miesiąc 29-35) analiza aspektów ekonomicznych (badanie modelowe) zostanie przeprowadzona przez Zakład Oceny Technologii Medycznych UMC Nijmegen. W ostatnim miesiącu zostaną przedstawione wyniki badań i przedstawione zostaną wytyczne dotyczące praktyki.

Tymczasowa analiza wyników CT i MRL (czułość, swoistość, NPV. PPV , dokładność) zostanie przeprowadzona po 150 pacjentach. Ponieważ ujemna wartość predykcyjna MRL powinna wynosić co najmniej 90%. NPV wyraża się wzorem:

NPV= spec (1-częstość) spec (1-częstość) + częstość występowania (1-sens) Szczególne znaczenie ma czułość i NPV MRL. Zakładając stałą swoistość równą 93% i stałą częstość występowania dodatnich węzłów chłonnych wynoszącą 26%, czułość powinna wynosić co najmniej 70%, aby uzyskać ujemną wartość predykcyjną na poziomie 90%. Badanie zostanie przerwane, jeśli czułość będzie statystycznie istotnie mniejsza niż 70%. Zakładając rozkład dwumianowy, punkty odcięcia dla czułości przy n=150 wynoszą 62%. Dla NPV wartość odcięcia znacznie niższa od 90% wynosi 83,5%.

Chociaż niska specyficzność nie spowoduje odmiennych wyników diagnostycznych i nie spowoduje wzrostu kosztów, badanie zostanie przerwane, jeśli specyficzność będzie niższa niż 75% po 150 pacjentach, ponieważ niższa swoistość będzie miała negatywny wpływ na akceptację (i tym samym wdrożenie) NDP.